ليسكول – Lescol | لخفض المستويات المرتفعة للكوليستيرول الإجمالي

دواء ليسكول، ليسكول مايت كبسولات، ليسكول إكس إل أقراص ممتدة الانطلاق (Lescol, Lescol mite, Lescol XL) المُركَّب من المادة الفعالة فلوفاستاتين Fluvastatin؛ وبالتالي فهو عقار يُستعمَل لخفض المستويات المرتفعة للكوليستيرول الإجمالي.

التركيب

المادة الفعالة

فلوفاستاتين في شكل فلوفاستاتين صوديوم.

السواغات

ليسكول 20 مجم و 40 مجم كبسولات

ستيارات ماغنيسيوم؛ صوديوم هيدروجين كربونات؛ تلك؛ سيليلوز دقيق التبلور، نشا مُعالج مُسبقاً بالجيلاتين، كربونات كالسيوم؛ ثاني أكسيد التيتانيوم؛ أكسيد الحديد الأحمر؛ أكسيد الحديد الأصفر، جيلاتين؛ شيلاك.

ليسكول إكس إل 80 مجم أقراص

سيليلوز دقيق التبلور؛ هيبروميلوز؛ هيدروكسي بروبيل سيليلوز؛ بوتاسيوم هيدروجين كربونات؛ بوفيدون؛ ستيارات ماغنيسيوم؛ أكسيد الحديد الأصفر؛ ثاني أكسيد التيتانيوم؛ ماكروجول 8000.

قد تختلف المعلومات في بعض البلاد.

الشكل الصيدلاني وكمية المادة الفعالة في كل وحدة:

• ليسكول: كبسولات 40 مجم.
• ليسكول مايت: كبسولات 20 مجم.
• ليسكول إكس إل: أقراص ممتدة الانطلاق 80 مجم.

دواعي استعمال ليسكول/ الاستخدامات الممكنة

اختلال التوازن

البالغون

لخفض المستويات المرتفعة للكوليستيرول الإجمالي، وكوليستيرول البروتين الدهني منخفض الكثافة (LDL)، وأبوليبوبروتين B، والجلسريدات الثلاثية، ولزيادة كوليستيرول البروتين الدهني عالي الكثافة (HDL) في البالغين الذين لديهم ارتفاع أولي للكوليستيرول بالدم وإختلال أولي لدهون الدم من النوع المختلط (النوعان فريدريكسون IIa و IIb) وثبت لديهم أن الأنظمة الغذائية ليست فعالة بالقدر الكافي.

الأطفال والمراهقون

لخفض المستويات المرتفعة للكوليستيرول الإجمالي، وكوليستيرول البروتين الدهني منخفض الكثافة (LDL)، وأبوليبوبروتين B، والجلسريدات الثلاثية، ولزيادة كوليستيرول البروتين الدهني عالي الكثافة (HDL)، في الأولاد (9-16 سنة من العمر) وفي البنات بعد سن بدء الحيض (10- 16 سنة من العمر) الذين لديهم فرط كوليستيرول الدم العائلي المتغاير الزيجوت، وثبت لديهم أن الأنظمة الغذائية ليست فعالة بالقدر الكافي.

دواعي أخرى للاستعمال

لتقليل الحاجة إلى عمليات إضافية لإعادة تكوين الأوعية التاجية في البالغين الذين يُعانون من مرض قلبي تاجي.

جرعة حبوب ليسكول وطريقة الاستعمال

تؤخذ كبسولات ليسكول/ ليسكول مايت في المساء أو قبل النوم.

أما أقراص ليسكول إكس إل فيُمكن أخذها كجرعة مفردة في أي وقت من اليوم.

كبسولات ليسكول/ ليسكول مايت وأقراص ليسكول إكس إل يجب أن تُبلع صحيحة مع كوب من الماء، ولكن يُمكن تناولها مع الطعام أو بدون.

توصيات الجرعة المعتادة

البالغون

قبل بدء العلاج، يجب وضع المريض على نظام غذائي خافض للكوليستيرول، ويتم الإلتزام به طوال فترة العلاج.

الجرعة الموصى بها هي 20 مجم/ يوم، أو 40 مجم/ يوم، أو 80 مجم/ يوم (كبسولة واحدة من ليسكول مايت أو ليسكول، أو قرص واحد ممتد الإنطلاق من ليسكول إكس إل). يتم ضبط الجرعة الإبتدائية بشكل فردي طبقاً لكوليستيرول البروتين الدهني منخفض الكثافة (LDL- C) عند خط البداية، وطبقاً للهدف العلاجي.

الجرعة المناسبة عقب التدخلات التاجية عبر الجلد في المرضى بمرض قلبي تاجي هي 80 مجم/ يوم.

يتحقق التأثير الأقصى الخافض للدهون مع الجرعة المعطاة خلال 4 أسابيع. يتم ضبط الجرعات وفقاً لإستجابة المريض، مع تعديل الجرعة على فترات كل 4 أسابيع أو أكثر.

يستمر التأثير العلاجي لليسكول مع الإستعمال طويل الأمد.

ليسكول فعال كعلاج أحادي.

أثبتت الدراسات فاعلية فلوفاستاتين والقدرة على تحمله بالإشتراك مع حمض نيكوتينيك أو كولستيرامين، أو فيبرات (أنظر “التأثيرات”). ولكن يجب مراقبة المرضى بشكل دقيق نظراً لمخاطرة الإعتلال العضلي.

توصيات الجرعة الخاصة

الجرعة في الأطفال والمراهقين الذين لديهم فرط كوليستيرول الدم العائلي المتغاير الزيجوت.

الأولاد (9-16 سنة من العمر):

البنات بعد سن بدء الحيض (10- 16 سنة من العمر): قبل بدء العلاج، يجب وضع المريض على نظام غذائي خافض للكوليستيرول لمدة 6 شهور، ويتم الإلتزام به طوال فترة العلاج.

يتم ضبط الجرعة الإبتدائية بشكل فردي طبقاً لكوليستيرول البروتين الدهني منخفض الكثافة (LDL- C) عند خط البداية، وطبقاً للهدف العلاجي. في الدراسات الإكلينيكية، تم إعطاء جرعة إبتدائية 20 مجم/ يوم.

الجرعة الموصى بها هي 20 مجم/ يوم، أو 40 مجم/ يوم، أو 80 مجم/ يوم (كبسولة واحدة من ليسكول مايت أو ليسكول، أو قرص واحد ممتد الإنطلاق من ليسكول إكس إل).

لم تُجر دراسات على إستعمال فلوفاستاتين بالإشتراك مع حمض نيكوتينيك أو كولستيرامين، أو فيبرات في الأطفال والمراهقين.

الضعف الكُلوي

يتم تصفية فلوفاستاتين بصفة شبه حصرية عن طريق الكبد، وحوالي 6% فقط من الجرعة المعطاة يتم إخراجها في البول. وتظل الحرائك الدوائية لفلوفاستاتين بدون تغيير في المرضى الذين لديهم قصور كُلوي طفيف إلى شديد، وبالتالي لا يلزم تعديل الجرعة في هؤلاء المرضى.

الضعف الكبدي

يحظر إستعمال ليسكول في المرضى الذين لديهم مرض كبدي نشط، أو ارتفاعات مستمرة غير معلومة السبب لإنزيمات ترانسأميناز المصل (أنظر “موانع الإستعمال” و “التحذيرات والإحتياطات”).

المرضى المسنون

في الدراسات الإكلينيكية تم إثبات فاعلية ليسكول والقدرة على تحمله في المرضى سواء فوق أو تحت 65 سنة من العمر.

وكانت الاستجابة للعلاج أكثر وضوحاً في المرضى المسنين (أكبر من 65 سنة)، ولكن بدون انخفاض في القدرة على تحمل الدواء، وبالتالي لا يلزم تعديل الجرعة.

موانع استعمال أقراص ليسكول Lescol

• أن يُعرف بوجود حساسية مفرطة تجاه فلوفاستاتين أو أي من السواغات.
• المرض الكبدي النشط، أو الارتفاع المستمر غير معروف السبب لمستويات الترانسأمينيز في المصل (أنظر “التحذيرات والإحتياطات”).
• الحمل والإرضاع (أنظر “الحمل/ الإرضاع”).

التحذيرات والاحتياطات

الوظيفة الكبدية

تم الإبلاغ في مرحلة ما بعد التسويق عن حالات فشل كبدي قاتلة أو غير قاتلة أثناء العلاج بمركبات الستاتين، بما فيها ليسكول/ ليسكول مايت/ ليسكول إكس إل. يجب التنبيه على المرضى بأن يقوموا فوراً بالإبلاغ فوراً عن أي علامات أو أعراض قد تدل على الفشل الكبدي (مثلاً، غثيان، فقدان الشهية، يرقان، ضعف الوظيفة المعرفية، سهولة حدوث كدمات أو نزف)، مع مرأعاة وقف العلاج.

كما هو الحال مع سائر الأدوية الخافضة للدهون، يوصى بإجراء إختبارات وظائف الكبد في جميع المرضى قبل بدء العلاج، وبعد 12 أسبوعاً من بدء العلاج أو من زيادة الجرعة، ثم بصفة دورية بعد ذلك، يجب وقف إستعمال الدواء إذا تجاوز إنزيم أسبارتات أمينو ترانسفريز (AST) أو ألانين أمينو ترانسفريز (ALT) بصفة مستمرة ثلاثة أضعاف الحد الأعلى للنطاق الطبيعي (ULN). في حالات نادرة جداً شوهد التهاب كبدي- قد تكون له علاقة بالدواء.

يجب توخي الحذر عند إعطاء فلوفاستاتين للمرضى الذين لديهم تاريخ عن مرض بالكبد أو إسراف في تناول الكحول.

العضلات الهيكلية

مع فلوفاستاتين، لم ترد سوى تقارير نادرة عن حدوث إعتلال عضلي وتقارير نادرة جداً عن حدوث التهاب عضلي وإنحلال العضل المخطط.

في المرضى الذين يحدث لديهم ألم عضلي منتشر غير معلوم المصدر، أو يلازم عند الضغط على العضلات، أو ضعف عضلي، و/ أو إرتفاع كبير في قيم إنزيم كرياتين كينيز (CK)، يجب التفكير في إحتمال وجود إعتلال عضلي، أو التهاب عضلي، أو إنحلال العضل المخطط. لذلك يجب التنبيه على المرضى بالإبلاغ فوراً عن حدوث ألم عضلي غير معلوم السبب، أو إيلام عند الضغط على العضلات، أو ضعف عضلي، لا سيما إذا كانت هذه الأغراض مصحوبة بتوعك أو حمى.

قياس كرياتين كينيز

لا ينبغي قياس كرياتين كينيز عقب مجهود عنيف، أو وجود أي من الأسباب الأخرى التي يُمكن أن تؤدي إلى إرتفاع مستويات CK، إذ أن ذلك يجب من الصعب تفسير النتائج.

قبل العلاج

كما هو الحال مع سائر مُركبات الستاتين، يجب على الأطباء أن يصفوا فلوفاستاتين بحذر في المرضى الذين لديهم قابلية لإنحلال العضل المخطط ومضاعفاته. يجب قياس مستويات كرياتين كينيز قبل البدء في إعطاء فلوفاستاتين في الحالات التالية:

• الضعف الكُلوي.
• نقص نشاط الغدة الدرقية.
• وجود تاريخ شخصي أو عائلي عن إضطرابات عضلية وراثية.
• وجود تاريخ سابق عن حدوث تسمم عضلي بمركبات الستاتين أو الفيبرات.
• الإسراف في تناول الكحول.
• التقيح.
• إنخفاض ضغط الدم.
• الرضوح.
• العمليات الجراحية الكُبرى.
• الإضطرابات الشديدة في الأيض، أو في الغدد الصماء، أو في الإلكتروليتات.
• الصرع غير الخاضع للسيطرة.
• في المرضى المسنين (أكبر من 70 سنة من العمر)، يجب أن يوضع في الإعتبار ضرورة إجراء هذا القياس نظراً لإمكانية وجود عوامل مؤهبة أخرى لإنحلال العضل المخطط.

في مثل هذه الحالات، يتم الموازنة بين مخاطرة العلاج وبين الفائدة العلاجية المتوقعة، ويوصى بالمراقبة الإكلينيكية.

إذا كانت مستويات CK مرتفعة بدرجة ملموسة عند خط البداية (أكبر من 5× ULN)، يجب أن يُعاد قياسها بعد 5 إلى 7 أيام لتأكيد النتائج.

إذا ظلت مستويات CK مرتفعة بدرجة ملموسة (أكبر من 5× ULN)، لا ينبغي علاج المريض بواسطة الستاتين.

أثناء العلاج

• إذا حدث ألم عضلي، أو ضعف عضلي، أو تقلصات عضلية في المرضى الذين يتلقون فلوفاستاتين، يجب قياس CK في البلازما لديهم. إذا وجدت هذه المستويات مرتفعة بدرجة ملموسة (أكبر من 5× ULN)، يجب وقف العلاج.
• إذا كانت الأعراض العضلية شديدة وأدت إلى عناء يومي، يجب التفكير في وقف العلاج حتى إذا كان الإرتفاع في مستويات CK أقل من أو يُساوي 5× ULN.
• إذا زالت الأعراض بعد ذلك وعادت مستويات CK إلى الحد الطبيعي، فيُمكن التفكير في إستئناف العلاج بفلوفاستاتين أو أي ستاتين أخر بأقل جرعة فعالة وتحت المراقبة الدقيقة.
• قد يؤدي العلاج المتزامن بمثبطات أيزوإنزيمات CYP3A4، أو الفيبرات، أو سيكلوسبورين، إلى زيادة مخاطرة إنحلال العضل المخطط.

وردت تقارير عن زيادة مخاطرة الإعتلال العضلي في المرضى الذين يتلقون أدوية أخرى مُثبطة لإنزيم إتش إم جي- كو إيه ريداكتيز (HMG- CoA reductase) بالتزامن مع أدوية خامدة للمناعة (تشمل سيكلوسبورين)، أو فيبرات، أو حمض نيكوتينيك، أو إريثرومايسين، أو مشتقات الأزول المضادة للفطريات، بالإشتراك مع سيكلوسبورين (أنظر “التأثيرات”).

وردت تقارير منعزلة في مرحلة ما بعد التسويق عن حدوث إعتلال عضلي عقب إستعمال فلوستاتين بالتزامن مع سيكلوسبورين، وفلوفاستاتين مع كولشيسين.

لذلك يجب توخي الحذر عند إستعمال فلوفاستاتين في المرضى الذين يتلقون مثل هذا العلاج المتزامن (أنظر “التأثيرات”).

الأدوية المثبطة لإنزيم إتش إم جي- كو إيه ريداكتيز (HMG- CoA reductase)، ومشتقات الأزول المضادة للفطريات، تثبيط التخليق الحيوي للكوليستيرول عند مراحل مختلفة.

في المرضى الذين يتلقون سيكلوسبورين بالتزامن مع فلوفاستاتين، ويحتاجون أيضاً لعلاج بمادة من مجموعة الأزول، يجب مراقبة مستويات سيكلوسبورين ومراقبة دقيقة.

المرضى الذين تحدث لديهم عدوى فطرية متزامنة، يُفضل عدم إعطائهم مُستحضرات تتأثر مع فلوفاستاتين.

• إستعمال مركبات الستاتين والآثار على أيض الجلوكوز: شوهدت زيادة في مستويات الهيموجلوبين الجلايكوزيلي (HbA1C) و/ أو الجلوكوز الصيامي في البلازما، أثناء العلاج بمثبطات إنزيم ريداكتيز HMG- CoA رايداكتيز (مُركبات الستاتين). تم الإبلاغ أيضاً عن حدوث جديد لمرض السكر في المرضى الذين لديهم عوامل مخاطرة لمرض السكر.
• فرط كوليستيرول الدم العائلي المتماثل الزيجوت: لا توجد بيانات متاحة عن إستعمال فلوفاستاتين في المرضى المصابين بالمرض النادر المُسمى فرط كوليستيرول الدم العائلي المتماثل الزيجوت.
• الإستعمال في الأطفال: في الدراسات الإكلينيكية، 11 مريضاً ممن يتلقون ليسكول تمت متابعتهم لمدة تصل إلى 5 سنوات.
  أُجريت دراسات على فلوفاستاتين فقط في الأولاد الذين يبلغون من العمر 9- 16 سنة، في البنات من سن بدء الحيض اللآتي يبلغن من العمر 10- 16 سنة، ممن لديهم فرط كوليستيرول الدم العائلي المتغاير الزيجوت (أنظر “الخواص/ الآثار”).
• التأثيرات: بناءاً على نتائج الدراسات على مثبطات CYP3A4 التي تم إجراءوها في زجاجيات المُختبر (ميبفراديل) وفي الجسم الحي (إيتراكونازول وإريثرومايسين)، لا يُتوقع حدوث تأثيرات دوائية هامة مع مثبطات CYP3A4، حيث أن CYP3A4 يلعب دوراً صغيراً في أيض فلوفاستاتين. فضلاً عن ذلك فإن فلوفاستاتين لا يُحفز ولا يُثبط CYP3A4، لذلك فمن غير المتوقع أن تحدث تأثيرات دوائية بين فلوفاستاتين وبين ركائز CYP3A4.
• التأثيرات مع الطعام: لا تحدث إختلافات واضحة في الآثار الخافضة للدهون عندما يتم إعطاء فلوفاستاتين مع وجبة المساء أو بعد وجبة المساء بأربع ساعات. نظراً لضآلة تأثير CYP3A4 على أيض فلوفاستاتين، فمن غير المتوقع أن تحدث تأثيرات مع عصير الجريب فروت.

التأثيرات الدوائية

آثار الأدوية الأخرى على فلوفاستاتين

• مشتقات حمض الفيبريك (فيبرات) والنياسين (حمض نيكوتينيك): لم ينتج عن إستعمال فلوفاستاتين بالتزامن مع جيمفيبروزيل أو نياسين (حمض نيكوتينيك) أي تأثير يُعتد به إكلينيكياً على التوافر الحيوي لفلوفاستاتين أو غيره من المواد الخافضة للدهون. عند إعطاء ليسكول بالتزامن مع بيزافيبرات يؤدي ذلك إلى زيادة التوافر الحيوي لفلوفاستاتين بنسبة 50% تقريباً. حيث أنه قد شوهدت زيادة في مخاطرة الإعتلال العضلي في المرضى الذين يتلقون أدوية أخرى مثبطة لإنزيم HMG- CoA رايداكتيز بالتزامن مع أحد هذه المواد، لذلك يجب توخي الحذر عند إستعمال هذه التوليفات (أنظر “التحذيرات والإحتياطات”).
• إيتراكونازول وإريثرومايسين: إستعمال فلوفاستاتين بالتزامن مع المثبطات القوية لسيتوكروم P450 (CYP3A4) إيتراكوناوزل وإريثرومايسين (تم فقط إستقصاء جرعات مفردة) له آثار ضئيلة على التوافر الحيوي لفلوفاستاتين. نظراً لضآلة تأثير هذا الإنزيم على أيض فلوفاستاتين، فمن غير المتوقع أن يكون لسائر مثبطات CYP3A4 (مثلاً كيتوكونازول) تأثير كبير على التوافر الحيوي لفلوفاستاتين. فيما يختص بسيكلوسبورين، أنظر أدناه.
• فلوكونازول: عند إعطاء فلوفاستاتين للمتطوعين الأصحاء الذين سبق علاجهم بفلوكونازول (مثبط CYP2C9) أدى ذلك إلى زيادات في AUC و Cmax بنسبة حوالي 84% و 44% على الترتيب. لذلك يجب توخي الحذر عند إعطاء فلوفاستاتين بالتزامن مع فلوكونازول.
• سيكلوسبورين: تُشير الدراسات في مرضى زرع الكُلى إلى أن التوافر الحيوي لفلوفاستاتين (حتى 40 مجم/ يوم) يزيد في المرضى الذين يتلقون نظاماً علاجياً ثابتاً وجيد التحمل من سيكلوسبورين (زيادة بنسبة 94% في AUC الخاص بفلوفاستاتين). أظهرت نتائج دراسة أخرى تم فيها إعطاء ليسكول إكس إل (80 مجم فلوفاستاتين) لمرضى الضعف بالمقارنة مع البيانات التاريخية في المتطوعين الأصحاء. لذلك يجب توخي الحذر عند إستعمال هذه التوليفة (أنظر “التحذيرات والإحتياطات”).
• راتنجات التبادل الأيوني: لا ينبغي إعطاء فلوفاستاتين لمدة 4 ساعات على الأقل بعد إعطاء راتنج التبادل الأيوني (مثل كولستيرامين) لغرض تجنب التأثيرات الناجمة عن إرتباط فلوفاستاتين بالراتنج.
• ريفامبيسين: عند إعطاء فلوفاستاتين للمتطوعين الأصحاء الذين تلقوا علاجاً مسبقاً بريفامبيسين أدى ذلك إلى إنخفاض التوافر الحيوي لفلوفاستاتين بنسبة 50% تقريباً. ورغم أنه في الوقت الحالي لا يوجد دليل إكلينيكي على تغير مفعول فلوفاستاتين الخافض للدهون في المرضى الذين يتلقون ريفامبيسين كعلاج طويل الأمد (مثلاً لعلاج الدرن)، إلا أنه قد يلزم إجراء تعديل مناسب لجرعة فلوفاستاتين لغرض تحقيق الخفض المناسب لمستويات الدهون.
• مضادات مستقبل الهيستامين إتش 2 (H2) ومثبطات ضخ البروتونات: يؤدي إستعمال فلوفاستاتين بالتزامن مع فلوفاستاتين بالتزامن مع سيميتيدين، أو رانيتيدين، أو أوميبرازول إلى زيادة التوافر الحيوي لفلوفاستاتين (زيادة بنسبة 24- 33% في AUC). غير أن هذه الزيادة ليست لها دلالة إكلينيكية. لم يتم إجراء دراسات على التأثير مع سائر مضادات مستقبل إتش 2 (H2) أو مثبطات ضخ البروتونات.
• فينيتوين: إن ضآلة تأثير فينيتوين على الحرائك الدوائية عند إعطاء فلوفاستاتين بالتزامن مع بروبرانولول، أو لوسارتان، أو كلوبيدوجريل، أو ديجوكسين، أو أملوديبين. بناءاً على بيانات الحرائك الدوائية، لا يلزم إجراء مراقبة أو تعديل الجرعة عند إعطاء فلوفاستاتين بالتزامن مع هذه المواد.

آثار فلوفاستاتين على الأدوية الأخرى

• سيكلوسبورين: لم تؤثر كبسولات ليسكول (40 مجم فلوفاستاتين) وأقراص ليسكول إكس إل (80 مجم فلوفاستاتين) على التوافر الحيوي لسيكلوسبورين عند إعطائها بالإشتراك مع سيكلوسبورين (أنظر أيضاً آثار الأدوية الأخرى على فلوفاستاتين).
• كولشيسين: لا توجد بيانات عن تأثير الحرائك الدوائية بين فلوفاستاتين وكولشيسين. غير أنه توجد تقارير عن حدوث سُمية عضلية، تشمل الألم العضلي، والضعف العضلي، وإنحلال العضل المخطط، بالإرتباط بالإعطاء المتزامن لكولشيسين.
• فينيتوين: الحجم الإجمالي للتغيرات في الحرائك الدوائية لفينيتوين أثناء الإستعمال المتزامن مع فلوفاستاتين صغير نسبياً (الزيادة المقدرة في AUC في حالة الثبات= 33% تقريباً). غير أن هذه الزيادة قد تكون ذات دلالة إكلينيكية في المرضى الذين يحتاجون إلى مستويات عالية من فينيتوين للسيطرة على النوبات. بإستثناء هذا الحالات، فإن المتابعة الروتينية لمستويات فينيتوين في البلازما تكون كافية عند إعطائه بالتزامن مع فلوفاستاتين.
• وارفارين وسائر مشتقات الكومارين: في المتطوعين الأصحاء، لم يؤد إستعمال جرعة مفردة من فلوفاستاتين بالتزامن مع وارفارين إلى حدوث أي إختلافات في المستويات في البلازما أو في أزمنة البروثرومبين بالمقارنة مع إستعمال وارفارين بمفرده. غير أنه في وقت وردت تقارير نادرة جداً عن حدوث حالات منعزلة من النزف و/ أو زيادة أزمنة البروثرومبين في المرضى الذين يتلقون فلوفاستاتين بالتزامن مع وارفارين أو مع سائر مشتقات الكومارين. لذلك يوصى بمراقبة أزمنة البروثرومبين عند البدء في إستعمال فلوفاستاتين، أو عند إنهاء إستعماله، أو عند تغيير الجرعة، في المرضى الذين يتلقون وارفارين أو سائر مشتقات الكومارين. لا توجد دراسات عن التأثر مع مضادات التجلط المستخدمة في سويسرا (أسينوكومارول، فينبروكومون).
• الأدوية التي تؤخذ بالفم لعلاج مرض السكر: في المرضى الذين يتلقون مُركبات السلفونيل يوريا بالفم (جليبنكلاميد، تولبيوتاميد) لعلاج مرض السكر غير المعتمد على الأنسولين (النوع 2) (NIDDM)، لا يؤدي الإستعمال المتزامن لفلوفاستاتين إلى تغير ملموس في السيطرة على سكر الدم. في مرضى NIDDM الذين يُعالجون بجلظيبنكلاميد (عدد= 32)، أدى الإستعمال المتزامن لفظلوفاستاتين (40 مجم مرتين يومياً لمدة 14 يوماً) إلى زيادة Cmax و AUC و T1\2 لجليبنكلاميد تقريباً بنسبة 50%، و 69%، و 121%، على الترتيب. أدى جليبنكلاميد (5 إلى 20 مجم يومياً) إلى زيادة متوسط Cmax و AUC لفلوفاستاتين بنسبة 44%، و 51%، على الترتيب. في هذه الدراسة لم تحدث تغيرات في مستويات الجلوكوز، أو الأنسولين، أو الببتيد C. غير أنه يجب الإستمرار في مراقبة المرضى الذين يتلقون علاجاً متزامناً بجليبنكلاميد وفلوفاستاتين عندما تزداد جرعة فلوفاستاتين لديهم إلى 80 مجم في اليوم.
• كلوبيدوجريل: لم يؤثر فلوفاستاتين على مفعول كلوبيدوجريل المضاد لتكدس الصفيحات. وبالتالي يُمكن إعطاء فلوفاستاتين وكلوبيدوجريل بالتزامن معاً بدون أي تعديلات في الجرعة.

الحمل/ الإرضاع

الحمل

نظراً لأن مثبطات إنزيم إتش إم جي- كو إيه ريداكتيز (HMG- CoA reductase) تُقلل تخليق الكوليستيرول، وربما أيضاً مواد أخرى نشطة بيولوجياً مشتقة من الكوليستيرول، فإنها قد تُسبب الأذى للجنين أو الرضيع.

لذلك؛ يحظر إستعمال مثبطات إنزيم HMG- CoA ريداكتيز أثناء الحمل والإرضاع، وكذلك في النساء القادرات على الإنجاب ولا يستعملن وسيلة مضمونة لمنع الحمل. إذا حدث حمل أثناء العلاج، يجب وقف إستعمال الدواء.

الإرضاع

لا توجد بيانات عن إفراز فلوفاستاتين في لبن الثدي، لذلك يجب عدم إستعمال المُستحضر في النساء المرضعات.

الآثار على القدرة على القيادة وتشغيل الآلات

قد تُضعف ردود أفعال المريض وقدرته على القيادة واستخدام الأدوات وتشغيل الآلات بسبب الآثار المناوئة الممكنة.

الآثار المناوئة

الآثار المناوئة (الأعراض الجانبية – الأضرار) الأكثر شيوعاً في التقارير هي الأعراض الهضمية الطفيفة، والأرق، والصداع.

إضطرابات الدم والجهاز الليمفاوي:

• نادراً جداً: نقص الصفيحات.

إضطرابات الجهاز المناعي:

• نادراً جداً: تفاعلات إستهدافية.

إضطرابات الجهاز العصبي:

• شائع: صداع، تعب، أرق، دوار.
• نادراً جداً: تشوش حسي، خلل حسي، نقص حسي، ومن المعروف أنها تحدث أيضاً مع الإضطرابات الموجودة أصلاً في أيض الدهون، إعتلال عصبي متعدد.

إضطرابات وعائية:

• نادراً جداً: التهاب الأوعية.

إضطرابات هضمية:

• شائع عُسر هضم، ألم بطني، غثيان، حرقة الفؤاد، إمساك، إنتفاخ، إسهال.
• نادراً جداً: التهاب البنكرياس.

إضطرابات كبدية مرارية (أنظر “التحذيرات والإحتياطات”):

• نادراً جداً: التهاب كبدي.

إضطرابات الجلد والأنسجة تحت الجلدية:

• نادراً: تفاعلات حساسية مفرطة مثل الطفح، أو الشرى (الأرتيكاريا).
• نادراً جداً: تفاعلات جلدية أخرى (مثل الأكزيما، الالتهاب الجلدي، الطفح الفقاعي)، وذمة الوجه، وذمة وعائية، تفاعلات شبيهة بالذأب الحمامي.

إضطرابات هيكلية عضلية (أنظر “التحذيرات والإحتياطات”):

• نادراً: ألم عضلي، ضعف عضلي، إعتلال عضلي.
• نادراً جداً: التهاب عضلي، إنحلال العضل المخطط، متلازمة شبيهة بالذأب.

إنحلال العضل المخطط هو أثر مناوئ قد يكون مُهدداً للحياة.

• في حالات منعزلة حدثت أعراض تُصيب وتر أخليليس (العرقوب)، مصحوبة في حالات نادرة بتمزق وتر أخليليس.

الفحوصات

• شائع: زيادة كرياتين فوسفوكيناز في الدم، الترانسأميناز في الدم.

آثار مناوئة أخرى من البلاغات التلقائية والحالات المنشورة في التقارير (معدل التكرار غير معروف).

الآثار المناوئة التالية مستمدة من خبرة ما بعد التسويق مع ليسكول من خلال البلاغات التلقائية والحالات المنشورة في التقارير، حيث أن هذه التفاعلات قد تم الإبلاغ عنها بشكل تطوعي من فئة غير مؤكدة الحجم، لذلك فإنه لا يُمكن تقدير معدل تكرارها بشكل موثوق به، وبالتالي يتم تصنيف معدل تكرارها بأنه غير معروف. الآثار المناوئة مذكورة طبقاً لفئات الأجهزة والأعضاء في MedDRA. داخل كل فئة من الأجهزة والأعضاء، الآثار مذكورة وفقاً لشدتها.

إضطرابات كبدية مرارية:

• فشل كبدي.

إضطرابات الجهاز التناسلي والثدي:

• خلل في وظيفة الإنتصاب.

الأطفال والمراهقون

في تجربتين إكلينيكيتين، كان نمط أمان فلوفاستاتين في الأطفال والمراهقين الذين لديهم فرط كوليستيرول الدم العائلي المتغاير الزيجوت مماثلاً لما يحدث في البالغين.

في كلتا التجربتين الإكلينيكيتين، إستمر جميع الأطفال والمراهقين في نموهم الطبيعي ونضجهم الجنسي الطبيعي.

النتائج المعملية

حدثت تغيرات في الكيمياء الحيوية الخاصة بوظيفة الكبد بالإرتباط بإستعمال مثبطات إنزيم إتش إم جي- كو إيه ريداكتيز (HMG- CoA reductase) والأدوية الأخرى الخافضة للدهون.

ثبت حدوث إرتفاعات في مستويات الترانسأميناز في المصل إلى أكثر من ثلاثة أضعاف الحد الأعلى للطبيعي (ULN) في عدد قليل من المرضى (1-2%). وتم الإبلاغ عن حدوث إرتفاعات كبيرة في مستويات CK إلى أكثر من 5× ULN في عدد قليل جداً من المرضى (0.3-1.0%).

تجاوز الجرعة

في دراسة مضبوطة بالعلاج المموه تضمنت 40 مريضاً يُعانون من إرتفاع الكوليستيرول في الدم، كانت القدرة جيدة على تحمل جرعات تصل إلى 320 مجم/ يوم (عدد= 7 لكل مجموعة جرعة) تم تناولها على هيئة ليسكول إكس إل (80 مجم أقراص ممتدة الإنطلاق) على مدى أسبوعين.

لا توجد توصيات خاصة يُمكن تقديمها بشأن علاج تجاوز الجرعة. في حالة تجاوز الجرعة، يجب علاج الأعراض وإتخاذ الإجراءات الداعمة حسب اللازم. يجب مراقبة إختبارات الوظيفة الكبدية، ومستويات CK في المصل.

الخواص/ الآثار

آلية المفعول

فلوفاستاتين هو عامل تخليقي تماماً للكوليستيرول، وهو مثبط تنافسي لإنزيم إتش إم جي- كو إيه ريداكتيز (HMG- CoA reductase)، أي الإنزيم الذي يُحفز تحويل هيدروكسي ميثيل جلوتاريل كوإنزيم إيه (HMG- CoA) إلى ميفالونات، الذي هو طليعة مُركبات الستيرول، والتي تشمل الكوليستيرول.

يزاول فلوفاستاتين تأثيره الأساسي في الكبد. وهو رزيم، يتكون أساساً من إثنين إريثرو إينانتيومر، أحدهما فقط هو المسئول عن مفعوله الدوائي. يؤدي تثبيط التخليق الحيوي للكوليستيرول إلى خفض الكوليستيرول في الخلايا الكبدية، مما يُحفز إنتاج مستقبلات البروتين الدهني منخفض الكثافة (LDL)، وبالتالي يزيد من إلتقاط حبيبات البروتين الدهني منخفض الكثافة (LDL). تؤدي هذه الآليات في النهاية إلى خفض تركيز الكوليستيرول في البلازما.

الآثار الدوائية

في المرضى الذين يُعانون من إرتفاع الكوليستيرول في الدم أو النوع المختلط من إختلال دهون الدم، يؤدي فلوفاستاتين إلى خفض الكوليستيرول الإجمالي (Total- C)، كوليستيرول البروتين الدهني منخفض الكثافة (LDL- C)، وأبوليبوبروتين بي (apo- B)، والجلسريدات الثلاثية (TG)، بينما يؤدي إلى زيادة كوليستيرول البروتين الدهني عالي الكثافة (HDL- C). تظهر الإستجابة القصوى خلال أربعة أسابيع من بدء العلاج، ويستمر التأثير أثناء العلاج طويل الأمد.

الفاعلية الإكلينيكية

في ثلاث دراسات متعددة المركز، مزدوجة السرية، ومضبوطة بالعلاج النشط، في حوالي 1700 مريضاً يُعانون من إرتفاع الكوليستيرول الإبتدائي بالدم أو النوع الإبتدائي المختلط من إختلال دهون الدم، تمت المقارنة بين ليسكول إكس إل (80 مجم/ يوم) وبين ليسكول (40 مجم قبل النوم أو 40 مجم مرتين يومياً) على مدى 24 أسبوعاً من العلاج. معدلات الإستجابة عقب تحقيق الإستجابة العلاجية القصوى مُبينة من القائمة 1 مع ليسكول مرة واحدة يومياً (متوسط خفض LDL- C= 26%) وليسكول إكس إل (متوسط خفض LDL- C= 36%).

القائمة 1

معدلات الإستجابة كنسبة مئوية لخفض LDL- C بعد 4 أسابيع (بيانات تجميعية من الدراسات الثلاث المقارنة):

قائمة 1:

• معدل الإستجابة (ليسكول “40 مجم، مرة واحدة يومياً”) (أكبر من أو يُساوي 15% “84.8”)، (أكبر من أو يُساوي 30% “39.0”)، (أكبر من أو يُساوي 35% “19.7”)، (أكبر من أو يُساوي 40% “9.1”).
• معدل الإستجابة (ليسكول إكس إل “80 مجم، مرة واحدة يومياً”) (أكبر من أو يُساوي 15% “95.9”)، (أكبر من أو يُساوي 30% “73.5”)، (أكبر من أو يُساوي 35% “58.0”)، (أكبر من أو يُساوي 40% “40.2”).

في هذه الدراسات، أدى كل من ليسكول إكس إل إلى خفض ملموس في الكوليستيرول الإجمالي (Total- C)، وكوليستيرول البروتين الدهني منخفض الكثافة (LDL-C)، وأبوليبوبروتين بي (apo-B)، والجلسريدات الثلاثية (TG) وإلى زيادة كوليستيرول البروتين الدهني عالي الكثافة (HDL-C)، بطريقة مرتبطة بالجرعة بعد 24 أسبوعاً من العلاج (أنظر القائمة 2).

قائمة 2:

• المُستحضر الدوائي ( ليسكول “40 مجم، مرة واحدة يومياً”) (Total- C سالب 17%)، (LDL- C سالب 25%)، (HDL- C موجب 6%)، (HDL- C ” خط البداية أقل من أو يُساوي 35 مجم/ ديسيلتر” موجب 10%)، (Apo- B سالب 18%)، (TG• سالب 12%).
• المُستحضر الدوائي ( ليسكول إكس إل “80 مجم، مرة واحدة يومياً”) (Total- C سالب 23%)، (LDL- C سالب 34%)، (HDL- C موجب 9%)، (HDL- C ” خط البداية أقل من أو يُساوي 35 مجم/ ديسيلتر” موجب 14%)، (Apo- B سالب 26%)، (TG-سالب 19%).

وسيط النسبة المئوية للتغير.

من بين الـ 857 مريضاً الذين وقع نصيبهم بالتوزيع العشوائي في مجموعة ليسكول إكس إل، كان لدي 271 النوع الإبتدائي المختلط من إختلال دهون الدم (النوع فريدريكسون 2 ب) والذي يتم تعريفه بأن مستويات الجلسريدات الثلاثية في البلازما عند خط البداية أكبر من أو يُساوي 200 مجم/ ديسيلتر، وقد حدث لهؤلاء إنخفاض في الجلسريدات الثلاثية يبلغ في وسيطه 25%. في هؤلاء المرضى، أدى ليسكول إكس إل إلى زيادة ملموسة في كولسترول البروتين الدهني عالي الكثافة (HDL- C) بنسبة 13% وكان هذا الأثر أكثر وضوحاً في المرضى الذين كانت لديهم مستويات منخفضة جداً من كوليستيرول البروتين الدهني عالي الكثافة (HDL- C) عند خط البداية (مثلاً أقل من 35 مجم/ ديسيلتر)، وكان متوسط زيادة كوليستيرول البروتين الدهني عالي الكثافة (HDL- C) لديهم 16% وقد تم أيضاً تحقيق إنخفاض ملموس في الكوليستيرول الإجمالي (Total- C)، وكوليستيرول البروتين الدهني منخفض الكثافة (LDL- C، وأبوليبوبروتين B (أنظر القائمة 3). (المرضى الذين لديهم الجلسريدات الثلاثية أكبر من 400 مجم/ ديسيلتر تم إستبعادهم من هذه الدراسات).

القائمة 3: متوسط التغير عند خط البداية بعد 24 أسبوعاً (النوع الإبتدائي المختلط من إختلال دهون الدم):

• المُستحضر الدوائي ( ليسكول “40 مجم، مرة واحدة يومياً”) (Total- C سالب 17%)، (LDL- C سالب 23%)، (HDL- C موجب 6%)، (HDL- C موجب 7%)، (Apo- B سالب 17%)، (TG• سالب 18%).
• المُستحضر الدوائي ( ليسكول إكس إل “80 مجم، مرة واحدة يومياً”) (Total- C سالب 24%)، (LDL- C سالب 33%)، (HDL- C موجب 9%)، (HDL- C موجب 13%)، (Apo- B سالب 24%)، (TG• سالب 25%).

(•) وسيط النسبة المئوية للتغير.

في دراسة البروتين الدهني وتصلب الشرايين التاجية (LCAS)، تم تقييم تأثير فلوفاستاتين على تصلب الشرايين التاجية باستخدام التصوير الكمي للأوعية التاجية في مرضى من الذكور والإناث (35 إلى 75 سنة من العمر) لديهم مرض بالشريان التاجي مع إرتفاع طفيف إلى متوسط في كوليستيرول الدم (كوليستيرول البروتين الدهني منخفض الكثافة LDL- C عند خط البداية: 115- 190 مجم/ ديسيلتر أو 3.0- 4.9 مللي مول/ لتر). في هذه الدراسة الإكلينيكية المزدوجة السرية العشوائية التوزيع والمضبوطة بالعلاج المموه، تم إعطاء 429 مريضاً إما 20 مجم فلوفاستاتين مرتين يومياً أو علاج مموه بالإضافة إلى العلاج القياسي. وتم تقييم تصوير الأوعية عند خط البداية وبعد مرور 2.5 سنة. أدى فلوفاستاتين إلى إبطاء ملموس في تدهور آفات تصلب الشرايين التاجية والذي تم قياسه على أساس التغير في القطر التجويفي الأدنى لنفس المريض (MLD، نقطة الإنتهاء الإبتدائية)، أو النسبة المئوية لتضييق القطر، أو تكوين آفات جديدة.

في دراسة التدخل الوقائي باستخدام ليسكول (LIPS)، تم تقييم تأثير فلوفاستاتين على الأحداث القلبية الجوهرية المناوئة (MACE) في المرضى من الذكور والأناث (18- 80 سنة من العمر) الذين يُعانون من مرض قلبي تاجي مع نطاق واسع من مستويات الكوليستيرول (الكوليستيرول الإجمالي عند خط البداية: 3.5- 7.0 مللي مول/ لتر). في هذه الدراسة السرية، العشوائية التوزيع، المضبوطة بالعلاج المموه، أدى فلوفاستاتين (عدد= 542)، بجرعة 80 مجم/ يوم لمدة 4 سنوات، إلى تقليل يُعتد به (p= 0.045) في الحاجة إلى عمليات إضافية لإعادة تكوين الأوعية التاجية في المرضى بمرض تاجي، بالمقارنة مع العلاج المموه (عدد= 425)، وكانت الآثار المفيدة واضحة بصفة خاصة في مرضى السكر والمرضى الذين لديهم مرض في أوعية متعددة. لم يؤد العلاج بفلوفاستاتين إلى تقليل مخاطرة الوفاة لأسباب قلبية و/ أو إحتشاء عضلة القلب (p= 0.958).

الأطفال والمراهقون

في دراستين مفتوحتين العنوان، مع معايرة الجرعة (ZA01 و 2301)، تم تقييم فاعلية وأمان 20 إلى 80 مجم فلوفاستاتين لمدة سنتين لكل دراسة في إجمالي 113 طفلاً ومراهقاً لديهم فرط كوليستيرول الدم العائلي المتغاير الزيجوت.

شارك في الدراستين أولاد تتراوح أعمارهم بين 9 و 12 سنة (ZA01) وأولاد وبنات بعد سن بدء الحيض تتراوح أعمارهم بين 10 و 16 سنة (2301) لديهم تشخيص مؤكد لفرط كوليستيرول الدم العائلي المتغاير الزيجوت، ويتم تعريفه كما يلي:

• مستويات LDL- C أكبر من أو يُساوي 190 مجم/ ديسيلتر (4.9 مللي مول/ لتر)،
• مستويات LDL- C أكبر من أو يُساوي 160 مجم/ ديسيلتر (4.1 مللي مول/ لتر) مع عامل أو أكثر من عوامل المخاطرة (تاريخ عائلي من مرض قلبي تاجي سابق لأوانه (CHD)، تدخين، إرتفاع ضغط الدم، التأكد من أن كوليستيرول البروتين الدهني عالي الكثافة (HDL- C) أقل من 35 مجم/ ديسيلتر، مرض السكر).
• أو إثبات وجود عيب في الحمض النووي الديوكسي ريبوزي (DNA) لمستقبل LDL- C ومستويات LDL- C أكبر من أو يُساوي 160 مجم/ ديسيلتر (4.1 مللي مول/ لتر) مع مستويات الجلسريدات الثلاثية في المصل 600 مجم/ ديسيلتر أو أقل.

كان معيار الإستبعاد الأساسي هو المريض بفرط كوليستيرول الدم العائلي المتماثل الزيجوت؛ الأشكال الثانوية من إختلال البروتينات الدهنية في الدم؛ مستويات الجلسريدات الثلاثية في المصل أكبر من 600 مجم/ ديسيلتر؛ مستويات ALT أو AST أو الكرياتينين أكبر من 1.5× ULN (الحد الأعلى للطبيعي) CK في المصل أو TSH في المصل أكبر من 2× ULN مؤشر كتلة الجسم (BMI) أكبر من 30 كجم/ م2.

• كانت الجرعة الإبتدائية من فلوفاستاتين 20 مجم في الأسبوع الأول؛ وتمت زيادتها بالتدريج (على فترات كل 6 أسابيع) إلى 40 مجم ثم إلى 80 مجم (كبسولتين 40 مجم أو قرص واحد 80 مجم ممتد الإنطلاق) إذا كانت مستويات LDL- C أكبر من 3.2 مللي مول/ لتر أو 3.4 مللي/ لتر، على الترتيب.

أدى فلوفاستاتين إلى خفض يُعتد به لمستويات الكوليستيرول الإجمالي، و LDL- C، والجلسريدات الثلاثية (TG)، و Apo B، وزيادة يُعتد بها لـ HDL- C في البلازما، خلال سنتين من المتابعة (أنظر القائمة 4):

القائمة 4: تأثير فلوفاستاتين الخافض للدهون في الأطفال والمراهقين الذين لديهم فرط كوليستيرول الدم العائلي المتغاير الزيجوت:

• الدراسة ZA01 (أولاد قبل سن البلوغ) (كوليستيرول LDL “متوسط SD”)، (خط البداية “مللي مول/ لتر) عدد= 29 “5.8” (1.4)، الشهر 24 (مللي مول/ لتر) عدد= 27 “4.2” (1.5)، (متوسط التغير عن خط البداية “CI 95%” عدد= 27 “سالب 27.0%” (سالب 34.7%، سالب 19.4%).
• الدراسة ZA01 (أولاد قبل سن البلوغ) (الكوليستيرول الإجمالي “متوسط SD”)، (خط البداية “مللي مول/ لتر) عدد= 29 “7.7” (1.4)، الشهر 24 (مللي مول/ لتر) عدد= 27 “5.9” (1.5)، (متوسط التغير عن خط البداية “CI 95%” عدد= 27 “سالب 21.1%” (سالب 26.8%، سالب 15.4%).
• الدراسة ZA01 (أولاد قبل سن البلوغ) (كوليستيرول HDL “متوسط SD”)، (خط البداية “مللي مول/ لتر) عدد= 29 “1.4” (0.3)، الشهر 24 (مللي مول/ لتر) عدد= 27 “1.4” (0.4)، (متوسط التغير عن خط البداية “CI 95%” عدد= 27 “1.3%” (سالب 8.0%، سالب 10.7%).
• الدراسة ZA01 (أولاد قبل سن البلوغ) (الجلسريدات الثلاثية “وسيط “نطاق””)، (خط البداية “مللي مول/ لتر) عدد= 29 “0.8” (0.4- 2.5)، الشهر 24 (مللي مول/ لتر) عدد= 27 “0.7” (0.4- 2.8)، (متوسط التغير عن خط البداية “CI 95%” عدد= 27 “سالب 7.0%” (سالب 22.1%، سالب 8.0%).
• الدراسة 2301 (قبل سن البلوغ، سن البلوغ، بعد سن البلوغ) (كوليستيرول LDL “متوسط SD”)، (خط البداية “مللي مول/ لتر) عدد= 84 “6.0” (1.27)، الشهر 24 (مللي مول/ لتر) عدد= 84 “4.1” (1.14)، (متوسط التغير عن خط البداية “CI 95%” عدد= 84 “سالب 30.5%” (سالب 34.8%، سالب 26.2%).
• الدراسة 2301 (قبل سن البلوغ، سن البلوغ، بعد سن البلوغ) (كوليستيرول الإجمالي “متوسط SD”)، (خط البداية “مللي مول/ لتر) عدد= 84 “7.7” (1.33)، الشهر 24 (مللي مول/ لتر) عدد= 84 “5.8” (1.16)، (متوسط التغير عن خط البداية “CI 95%” عدد= 84 “سالب 23.6%” (سالب 27.2%، سالب 19.9%).
• الدراسة 2301 (قبل سن البلوغ، سن البلوغ، بعد سن البلوغ) (كوليستيرول HDL “متوسط SD”)، (خط البداية “مللي مول/ لتر) عدد= 84 “1.2” (0.23)، الشهر 24 (مللي مول/ لتر) عدد= 84 “1.3” (0.23)، (متوسط التغير عن خط البداية “CI 95%” عدد= 84 “5.0%” (1.6%، 8.5%).
• الدراسة 2301 (قبل سن البلوغ، سن البلوغ، بعد سن البلوغ) (الجلسريدات الثلاثية “وسيط “نطاق””)، (خط البداية “مللي مول/ لتر) عدد= 84 “0.93” (0.5- 3.0)، الشهر 24 (مللي مول/ لتر) عدد= 84 “0.84” (0.4- 2.4)، (متوسط التغير عن خط البداية “CI 95%” عدد= 84 “سالب 5.2%” (سالب 13.2%، سالب 2.7%).

في كلتا الدراستين، إستمر جميع المرضى في نموهم الطبيعي ونضجهم الجنسي الطبيعي.

لم تُجر دراسات على فلوفاستاتين في الأطفال تحت 9 سنوات من العمر.

لم تسمح هذه الدراسات بإستقراء النتائج القلبية الوعائية المترتبة على البدء المبكر للعلاج بالستاتين في الأطفال.

الحرائك الدوائية

الإمتصاص

يُمتص فلوفاستاتين بسرعة وبالكامل (98%) عقب إعطاء محلول بالفم للمتطوعين الأصحاء الصائمين، عقب إعطاء أقراص ليسكول إكس إل الممتدة الإنطلاق عن طريق الفم، يكون معدل الإمتصاص أبطأ بالمقارنة مع الكبسولات (tmax مع ليسكول إكس إل حوالي 3 ساعات، tmax مع ليسكول حوالي ساعة واحدة).

بينما يزيد متوسط زمن البقاء لفلوفاستاتين حوالي 4 ساعات. يؤدي تناول الدواء بعد إحدى الوجبات إلى إبطأ إمتصاص المادة الفعالة.

يتم بلوغ تركيزات الذروة في البلازما بعد حوالي ساعة واحدة من تناول كبسولة واحدة ليسكول/ ليسكول مايت. وتكون تركيزات الذروة في البلازما حوالي 140 و 365 نانوجرام/ ملليلتر على الترتيب.

تظل المساحة تحت المنحنى (AUC) ثابتة سواء تم تناول فلوفاستاتين مع وجبة مسائية منخفضة الدهون أو بعدها بأربع ساعات.

يبلغ التوافر الحيوي المطلق لليسكول/ ليسكول مايت، والذي يتم حسابه من التركيزات الجهازية بالدم، 24%. بعد تناول وجبة مرتفعة الدهون يزيد التوافر الحيوي بنسبة 50% تقريباً.

الحرائك الدوائية لفلوفاستاتين غير خطية؛ وتؤدي مضاعفة الجرعة من 40 إلى 80 مجم (كبسولة واحدة ليسكول 40 مجم مرتين يومياً) إلى زيادة بنسبة 50% تقريباً في AUC و Cmax (تأثير المرور الأول القابل للتركيز).

تكون AUC و Cmax أقل بشكل ملحوظ عقب تناول ليسكول إكس إل بالمقارنة مع ليسكول (تأثير المرور الأول أعلى بسبب تأخر إنطلاق فلوفاستاتين)، يبلغ التوافر الحيوي لليسكول إكس إل (80 مجم) حوالي 25% من التوافر الحيوي لليسكول (كبسولتين 40 مجم).

التوزيع

يبلغ حجم التوزيع الظاهري (Vz\f) 330 لتراً. أكثر من 98% من الدواء الساري في الدورة الدموية مرتبط ببروتينات البلازما، وهذا الإرتباط لا يتأثر سواءاً بتركيز فلوفاستاتين أو وارفارين، أو حمض ساليسيليك، أو جليبنكلاميد.

الأيض

يزاول فلوفاستاتين تأثيره الأساسي في الكبد، وهو أيضاً العضو الأساسي لأيضه. المكونات الأساسية السارية في الدم هي المادة الفعالة والمئيض غير النشط دوائياً ن- ديسأيزوبروبيل- حمض بروبيونيك. المئيضات الهيدروكسيلية لها نشاط دوائي ولكنها لا تسري في الدم.

يوجد العديد من المسارات البديلة لسيتوكروم بي 450 (CYP450) للتحول الحيوي لفلوفاستاتين، وأيض فلوفاستاتين غير حساس نسبياً لتثبيط CYP450، وهذا أحد الأسباب الرئيسية للعديد من التأثيرات الدوائية المناوئة.

قامت العديد من الدراسات التفصيلية في زجاجيات المختبر بقياس قدرة فلوفاستاتين التثبيطية على أيزوإنزيمات CYP الشائعة، وقد أثبتت أن فلوفاستاتين مثبط قوي لإنزيم CYP2C9 وبالتالي فهو يؤثر على أيض المواد التي تؤيض بواسطة CYP2C9، ورغم أن هذه الدراسات أثبتت إمكانية حدوث تأثير تنافسي بين فلوفاستاتين وبين ركائز CYP2C9 مثل ديكلوفيناك، فينيتوين، تولبيوتاميد، وارفارين، إلا أن البيانات الإكلينيكية تُشير إلى أنه من غير المتوقع أن يحدث هذا التأثير (أنظر “التأثيرات”).

نظراً لضآلة مشاركة إنزيم CYP3A4 في أيض فلوفاستاتين، فمن غير المتوقع أن تؤثر مثبطات CYP3A4 على إجمالي أيض فلوفاستاتين.

كذلك من غير المتوقع أن تتأثر ركائز CYP3A4 بفلوفاستاتين لأنه لا يُعرف عنه أنه يُحفز أو يُثبط CYP3A4 (IC 50 أكبر من 100 ميكرومول.

الإطراح

عقب إعطاء H3- فلوفاستاتين لمتطوعين أصحاء، تم إستراداد حوالي 6% من النشاط الإشعاعي في البول و 93% في البراز، وكان فلوفاستاتين مسئولاً عن أقل من 2% من إجمالي النشاط الإشعاعي الذي تم إخراجه.

تم حساب التصفية من البلازما (CL/F) في الإنسان بالقيمة 1.8 موجب أو سالب 0.8 لتر/ دقيقة.

ولم تدل التركيزات في البلازما عند حالة الثبات على حدوث تراكم عقب إعطاء 80 مجم يومياً.

عقب إعطاء 40 مجم فلوفاستاتين بالفم، كان العمر النصفي النهائي 2.3 موجب أو سالب 0.9 ساعة.

الحرائك الدوائية في فئات خاصة من المرضى

حيث أن فلوفاستاتين يتم إخراجه أساساً عن طريق الصفراء، وهو يتعرض لقدر كبير من الأيض قبل الجهازي، لذلك لا يُمكن إستبعاد إمكانية حدوث تراكم في مرضى الضعف الكبدي (أنظر “موانع الإستعمال” و “التحذيرات والإحتياطات”).

في المعتاد لا تتأثر تركيزات فلوفاستاتين في البلازما بسن المريض أو نوعه. غير أنه قد لوحظ ميل إلى زيادة الإستجابة للعلاج في النساء وفي المرضى المسنين.

البيانات قبل الإكلينيكية

السرطنة

مع تركيزات فلوفاستاتين في البلازما أعلى بحوالي 9 أو 13 أو 26 أو 35 ضعف التركيزات في الإنسان عقب جرعة 40 مجم بالفم، حدثت لدى الجرذان أورام حليمية للخلايا الحرشفية بالجزء الأمامي من المعدة، كما حدثت حالة سرطان واحدة في الجزء الأمامي من المعدة من مستوى الجرعة 24 مجم/ كجم/ يوم.

غير أن تم تفسير ذلك بأنه ناتج عن فرط التنسج المزمن الناتج عن التلامس المباشر مع فلوفاستاتين أكثر منه كتأثير جهازي (سُمي جيني).

بالإضافة إلى ذلك، شوهدت زيادة في معدل حدوث الأورام الجريبية الغدية والسرطانية للغدة الدرقية في ذكور الجرذان التي تم إعطاؤها في البداية 18 مجم/ كجم/ يوم لمدة سنة واحدة، ثم 24 مجم/ كجم/ يوم لمدة سنة أخرى.

وكانت زيادة هذه الأورام في ذكور الجرذان التي تلقت فلوفاستاتين متوافقة مع النتائج المختصة بالنوع مع سائر مثبطات إنزيم HMG-CoA يداكتيز.

لم يتم الإبلاغ عن حدوث أورام كبدية غدية أو سرطانية مع فلوفاستاتين.

تم إجراء دراسة للسرطنة في الفئران مع مستويات الجرعة 0.3 و 15 و 30 مجم/ كجم/ يوم، وقد أظهرت، كما في الجرذان، حدوث زيادة يُعتد بها إحصائياً في الأورام الحليمية للخلايا الحرشفية بالجزء الأمامي من المعدة في الذكور والإناث مع الجرعة 30 مجم/ كجم/ يوم، وفي الإناث مع الجرعة 15 مجم/ كجم/ يوم. هذه الجرعات تقابل مستويات للدواء في البلازما حوالي 0.2 و 10 و 21 ضعف المستويات في الإنسان عقب جرعة 40 مجم بالفم.

تم تكرار دراسة السرطنة في الفئران مع مستويات جرعة بالفم 50 و 150 و 350 مجم/ كجم/ يوم، ولم يوجد دليل على زيادة حدوث الأورام مع هذه الجرعات، ولكن وجد فرط تقرن وفرط تنسج في الظهارة الحرشفية.

التطفير

تم إجراء دراسات موسعة على فلوفاستاتين في زجاجيات المختبر وفي الجسم الحي- سواء مع أو بدون تنشيط أيضي- لقياس القدرة على التطفير. لم تدل أي من أنظمة الإختبار على وجود قدرة تطفيرية.

وقد تم استخدام أنظمة الإختيار التالية: إختبار إيمس باستخدام سلالات مطفرة من سالمونيلا تايفيميوريوم أو إيشريشيا كولاي، قياس التحول الخبيث في خلايا BALB\ 3T3، تخليق الحمض النووي DNA غير المجدول في الخلايا الكبدية الإبتدائية للجرذان، إختبارات الزيغ الكروموسومي في الخلايا V79، إختبارات HGPRT في خلايا V79 للهامستر الصيني، وإختبارات النواة الدقيقة في الفئران والجرذان.

السُمية التناسلية

في دراسات في الجرذان مع مستويات جرعة في الإناث 0.6 و 6.2 مجم/ كجم/ يوم، وفي الذكور 2 و 10 و 20 مجم/ كجم/ يوم، لم يحدث ضعف في الخصوبة أو في الأداء التناسلي مع أي من الجرعات المذكورة، وقد أظهرت دراسات المسخ في الجرذان والأرانب حدوث سُمية للأم مع الجرعات العالية، ولكن لم يوجد دليل على إمكانية حدوث سُمية للجنين أو مسخ.

في دراسة تم فيها إعطاء إناث الجرذان 12 و 24 مجم/ كجم/ يوم فلوفاستاتين خلال الثلث الأخير من الحمل، لوحظ موت الأمهات حول فترة الولادة، وكذلك موت الجراء والأجنة حديثة الولادة.

لم تحدث آثار على الأمهات أو الأجنة مع الجرعة المنخفضة 2 مجم/ كجم/ يوم. تم تأكيد هذه النتائج في دراسة ثابتة تضمنت جرعات 2 و 6 و 12 و 24 مجم/ كجم/ يوم.

ثم تم إجراء دراسة معدلة لمرحلة ما حول الولادة وما بعد الولادة باستخدام 12 و 24 مجم/ كجم/ يوم.

في هذه الدراسة، تم إعطاء أو منع إعطاء حمض ميفالونيك، وهو مادة متوسطة في التخليق الحيوي للكوليستيرول.

أدى الإعطاء المتزامن لحمض ميفالونيك إلى وقاية كاملة من موت الأمهات والمواليد.

وهذا دليل غير مباشر على التأثير الدوائي لفلوفاستاتين (تثبيط إنزيم HMG- CoA ريداكتيز وبالتالي تثبيط تخليق حمض ميفالونيك)، والذي يكون أقوى أثناء الحمل.

معلومات أخرى حول حبوب ليسكول Lescol

• العمر الرفي: لا ينبغي إستعماله بعد تاريخ إنتهاء الصلاحية (= EXP) المطبوع على العبوة.
• سعر دواء ليسكول LESCOL XL 80 MG 28 TAB في مصر: 114 جنيه مصري.
• إحتياطات خاصة بالتخزين: كبسولات ليسكول وليسكول مايت: تُحفظ في درجة حرارة لا تزيد عن 25 درجة مئوية، أقراص ليسكول إكس إل ممتدة الإنطلاق: تُحفظ في درجة حرارة لا تزيد عن 30 درجة مئوية. يُحفظ بعيداً عن متناول أيدي الأطفال.

أحجام العبوات: أحجام العبوات مختصة بالبلد.

• نوفارتس فارما، شركة مساهمة، بازل، سويسرا.