فامفير Famvir / فامسيكلوفير Famciclovir
تركيب فامفير: المادة الفعّالة: فامسيكلوفير.
السواغات:
الأقراص المغلَّفة 125 مجم و 250 مجم
صميم القرص: هيدروكسي بروبيل سيليلوز، لاكتوز لامائي، صوديوم نشا جلايكولات، ستيارات ماغنسيوم.
غلاف القرص: هيبروميلوز/ هيدروكسي بروبيل ميثيل- سيليلوز، بولي إيثيلين جلايكول 4000 / ماكروجول 4000 ، بولي إيثيلين جلايكول 6000 / ماكروجول 6000 ، ثاني أكسيد التيتانيوم (CI 77891, E171).
الأقراص المغلَّفة 500 مجم
صميم القرص: هيدروكسي بروبيل سيليلوز، لاكتوز لامائي “مختص بالبلد”، صوديوم نشا جلايكولات، ستيارات ماغنسيوم.
غلاف القرص: هيبروميلوز/ هيدروكسي بروبيل ميثيل- سيليلوز، بولي إيثيلين جلايكول 4000 / ماكروجول 4000 ، بولي إيثيلين جلايكول 6000 / ماكروجول 6000 ، ثاني أكسيد التيتانيوم “CI 77891, E171”.
الشكل الصيدلاني وكمية المادة الفعالة في كل وحدة
أقراص مغلفة تحتوي على 500 مجم فامسيكلوفير
أقراص مغلفة تحتوي على 250 مجم فامسيكلوفير
أقراص مغلفة تحتوي على 125 مجم فامسيكلوفير
دواعي استعمال فامفير / الاستخدامات الممكنة
المرضى ذوي المناعة الطبيعية
يوصى باستعمال فامفير Famvir لعلاج:
الحلأ النطاقي “هربس زوستر”، ويشمل إصابة العين بالحلأ النطاقي “زوستر العين”
“يتم بدء العلاج في أسرع وقت ممكن، خلال فترة لا تزيد عن 72 ساعة”
الحلأ التناسلي
العلاج الحاد “علاج العدوى الجديدة والمتكررة بالحلأ التناسلي”؛ إخماد العدوى المتكررة التي لا تستجيب بشكل ملائم للعلاجات الأخرى والتي تسبِّب أعراضاً متكررة ومستمرة.
المرضى ذوي المناعة الضعيفة
يوصى باستعمال علاج فامفير لعلاج العدوى بالحلأ النطاقي “هربس زوستر” والعدوى بالحلأ البسيط “هربس سمبلكس”.
لم رُجتَ دراسات في مرضى لديهم عدوى بالحلأ البسيط “هربس سمبلكس” وكانت مناعتهم ضعيفة لسبب آخر غير عدوى HIV.
الجرعة / طريقة الاستعمال
الجرعة المعتادة
البالغون ذوي المناعة الطبيعية:
1. أ- الحلأ النطاقي “هربس زوستر”
قرص واحد 500 مجم مرتين يومياً لمدة 7 أيام.
تزيد مخاطرة حدوث الألم العصبي التابع للهربس ” PHN ” في المرضى فوق 50 سنة من العمر. في هذه الفئة العمرية، يمكن استعمال قرص واحد 500 مجم ثلاث مرات يومياً لمدة 7 أيام. هذا يمكن أن يقلل معدل حدوث PHN أثناء المرحلة الحادة من المرض.
يتم تحقيق نتائج أفضل إذا تم بدء العلاج في أسرع وقت ممكن بعد ابتداء الطفح.
1. ب- إصابة العين بالحلأ النطاقي “زوستر العين”
قرص واحد 500 مجم ثلاث مرات يومياً لمدة 7 أيام.
يتم تحقيق نتائج أفضل إذا تم بدء العلاج في أسرع وقت ممكن بعد ظهور الطفح.
2. الحلأ التناسلي
علاج النوبة الأولى:
قرص واحد 250 مجم ثلاث مرات يومياً لمدة 5 أيام، أو قرصان 125 مجم ثلاث مرات يومياً لمدة 5 أيام.
يجب بدء العلاج في أسرع وقت ممكن بعد ظهور الآفات.
العدوى المتكررة بالحلأ التناسلي: قرص واحد 125 مجم مرتين يومياً لمدة 5 أيام. يوصى ببدء العلاج خلال فترة البوادر أو في أسرع وقت ممكن بعد ظهور الآفات.
إخماد العدوى المتكررة: قرص واحد 250 مجم مرتين يومياً. تتوقف مدة العلاج على شدة المرض. يجب وقف العلاج بعد 12 شهراً على الأكثر لتحديد التغيرات التي قد تطرأ على مسار المرض. لا ينبغي وقف العلاج في وقت مبكر عن حدوث نوبتين من العدوى المتكررة.
البالغون ذوي المناعة الضعيفة:
1. الحلأ النطاقي “هربس زوستر”
قرص واحد 500 مجم ثلاث مرات يومياً لمدة 10 أيام.
2. العدوى بالحلأ البسيط “هربس سمبلكس”
قرص واحد 500 مجم مرتين يومياً لمدة 7 أيام.
يجب بدء العلاج في أسرع وقت ممكن بعد ظهور الطفح.
تعليمات خاصة بالجرعة
لا يلزم تعديل الجرعة في المرضى المسنين الذين لا يعانون من مرض بالكلى أو ضعف كلوي.
الأطفال: لا توجد بيانات بشأن استعمال فامسيكلوفير في الأطفال.
المرضى السود: في دراسة إكلينيكية في المرضى السود ذوي المناعة الطبيعية الذين لديهم عدوى متكررة بالحلأ التناسلي، لم يُشاهَد أي اختلاف في الفاعلية بين المرضى الذين تلقوا 1000 مجم فامسيكلوفير مرتين يومياً لمدة يوم واحد، وبين أولئك الذين تلقوا العلاج المموه. لم توجد في هذه الدراسة أي نتائج جديدة أو غير متوقعة عن الأمان الدوائي.
إن عدم الفاعلية في هذا النظام العلاجي لمدة يوم واحد لا يمكن استكماله بالاستقراء إلى النظام العلاجي على مدى 5 أيام للحلأ التناسلي المتكرر ” 125 مجم مرتين يومياً لمدة خمسة أيام” أو لدواعي الاستعمال الأخرى في المرضى السود “انظر “الخواص/ الآثار” و “الحرائك الدوائية””.
الضعف الكلوي: نظراً لأن نقص تصفية بنسيكلوفير يكون مرتبطاً بضعف الوظيفة الكلوية، التي يتم تحديدها بقياس تصفية الكرياتينين، لذلك يجب توخي الحذر الخاص في المرضى الذين لديهم ضعف في الوظيفة الكلوية.
يوصى بإجراء التعديلات التالية للجرعة في المرضى الذين لديهم ضعف في الوظيفة الكلوية:
مرضى غسيل الكلى
حيث أن 4 ساعات من غسيل الكلى قد أدت إلى خفض تركيزات بنسيكلوفير في البلازما بنسبة تصل إلى 75%، لذلك يجب إعطاء فامفير عقب جلسة غسيل الكلى مباشرة. برجاء الرجوع إلى الجداول المذكورة عاليه لمعرفة الجرعة الموصى بها في كل حالة.
الضعف الكبدي
لا يلزم تعديل الجرعة في المرضى الذين لديهم ضعف كبدي طفيف أو متوسط. لا توجد بيانات متاحة عن المرضى الذين لديهم ضعف كبدي شديد “انظر الحرائك الدوائية”.
طريقة الإعطاء
يمكن تناول الأقراص بغض النظر عن مواعيد تناول الطعام. ويجب أن تُبلع صحيحة مع الماء.
موانع استعمال فامفير
أن يُعرف بوجود حساسية مُفرطة تجاه فامسيكلوفير، أو بنسيكلوفير، أو أي من السواغات الموجودة في فامفير.
التحذيرات والاحتياطات
يجب تعديل الجرعة، بناء على تصفية الكرياتينين، في المرضى الذين لديهم ضعف بالوظيفة الكلوية “انظر “تعليمات خاصة بالجرعة””.
وردت تقارير عن حدوث فشل كلوي حاد في المرضى الذين لديهم ضعف كلوي مسبَق وتم إعطاؤهم جرعات عالية من فامفير لا تتناسب مع درجة الضعف الكلوي لديهم.
لا يلزم تعديل الجرعة في المرضى الذين لديهم ضعف كبدي طفيف إلى متوسط. وينطبق ذلك أيضاً على المرضى المسنين الذين ليس لديهم ضعف كلوي. لم رُجتَ دراسات على فامسيكلوفير في مرضى الضعف الكبدي الشديد. إن ضعف تحويل فامسيكلوفير إلى المئيض النشط قد يؤدي إلى انخفاض تركيزات بنسيكلوفير في البلازما وبالتالي إلى نقص فاعلية فامسيكلوفير في هؤلاء المرضى “انظر “الحرائك الدوائية””.
انتقال عدوى الحلأ التناسلي
الحلأ التناسلي هو مرض ينتقل بالاتصال الجنسي. تزداد مخاطرة نقل العدوى أثناء النوبات الحادة. يجب التنبيه على المرضى بأن يتجنبوا الاتصال الجنسي إذا كان لديهم أعراض، أو حتى إذا كانوا قد بدأوا في استعمال العلاج الكابح للفيروسات.
أقراص فامفير 125 مجم و 250 مجم تحتوي على لاكتوز ” 26.9 مجم و 53.7 مجم، على الترتيب”. المرضى الذين لديهم مرض وراثي نادر يجعلهم لا يتحملون الجالاكتوز، أو الذين لديهم نقص شديد في إنزيم اللاكتيز، أو سوء امتصاص الجلوكوز والجالاكتوز، لا ينبغي أن يستعملوا أقراص فامفير 125 مجم أو 250 مجم.
التأثيرات
تأثير المستحضرات الدوائية الأخرى على فامسيكلوفير
عند الاستعمال المتزامن لبروبنسيد وغيره من المستحضرات الدوائية التي تؤثر على الوظيفة الكلوية، فإنها قد تؤثر على تركيزات بنسيكلوفير في البلازما، وهو المئيض النشط لفامسيكلوفير “انظر “الحرائك الدوائية””.
لذلك فإن المرضى الذين يتلقون فامفير بجرعة 500 مجم ثلاث مرات يومياً بالاشتراك مع بروبنسيد في أيام متتالية يجب أن يتلقوا مراقبة خاصة من جهة التسمم، ويمكن التفكير في خفض جرعة فامفير.
لم تُشاهَد أي تغيرات يُعتد بها إكلينيكياً في حرائك بنسيكلوفير الدوائية عقب إعطاء جرعة مفردة 500 مجم من فامسيكلوفير بعد معالجة مُسبقة بجرعات متعددة من ألوبيورينول، أو سيميتيدين، أو ثيوفيللين، أو زيدوفودين، أو بروميثازين، أو عند إعطائه بعد فترة قصيرة من إعطاء مضاد للحموضة “هيدروكسيد ماغنسيوم وهيدروكسيد ألومنيوم” أو بالتزامن مع إمتريسيتابين. لم يُشاهَد أي تأثير يُعتد به إكلينيكياً على حرائك بنسيكلوفير الدوائية عقب إعطاء جرعة متعددة “ثلاث مرات يومياً” من فامسيكلوفير ” 500 مجم” مع جرعات متعددة من ديجوكسين.
إن تحويل المئيض غير النشط 6- ديوكسي بنسيكلوفير “الذي يتكون بإزالة الأسيتيل من فامسيكلوفير” إلى بنسيكلوفير يحفَّز بواسطة ألدهايد أوكسيديز. من الممكن أن تحدث تآثرات مع المستحضرات الدوائية الأخرى التي تؤيض بهذا الأنزيم، و/أو تثبِّط هذا الأنزيم. في الدراسات الإكلينيكية لبحث التآثر بين فامسيكلوفير وبين سيميتيدين وبروميثازين، وهما مثبطان لألدهايد أوكسيديز في زجاجيات المختبر، لم يتم الكشف عن أي آثار هامة على تكوين بنسيكلوفير. غير أن رالوكسيفين، وهو أقوى مثبط لألدهايد أوكسيديز تم اختباره في زجاجيات المختبر، قد يؤثر على تكوين بنسيكلوفير وبالتالي على فاعلية فامسيكلوفير. إذا تم إعطاء رالوكسيفين بالاشتراك مع فامسيكلوفير يجب مراقبة الفاعلية الإكلينيكية للعلاج المضاد للفيروسات.
تأثير فامسيكلوفير على المستحضرات الدوائية الأخرى
لم تتغير حرائك ديجوكسين الدوائية بالإعطاء المتزامن لجرعة مفردة أو جرعات متعددة “ثلاث مرات يومياً” من فامسيكلوفير ” 500 مجم”. لم تُشاهَد أي آثار يُعتد بها إكلينيكياً على حرائك زيدوفودين الدوائية، أو مئيضه زيدوفودين جلوكورونيد أو إمتريسيتابين عقب إعطاء جرعة واحدة بالفم 500 مجم فامسيكلوفير بالاشتراك مع زيدوفودين أو إمتريسيتابين.
رغم أن فامسيكلوفير هو مثبط ضعيف لألدهايد أوكسيديز في زجاجيات المختبر، إلا أنه من الممكن أن تحدث تآثرات مع المستحضرات الدوائية التي تؤيَّض بواسطة ألدهايد أوكسيديز.
لم تبين الدراسات قبل الإكلينيكية أي تحفيز لإنزيمات CYP450 أو تثبيط لإنزيم CYP3A4.
الحمل/ الإرضاع
رغم أن دراسات السُمية التناسلية في الحيوانات لم تُظهر أي مخاطرة على الجنين “انظر “البيانات قبل الإكلينيكية”، إلا أنه لا توجد بيانات كافية عن استعمال فامفير في النساء الحوامل. لذلك لا ينبغي إعطاء فامسيكلوفير للنساء الحوامل أو المُرضعات ما لم تكن هناك ضرورة واضحة.
لا توجد بيانات تدعم إعطاء توصيات خاصة للنساء في سن الإنجاب.
الإرضاع: عقب إعطاء فامسيكلوفير بالفم للجرذان المرضعة، تم إفراز بنسيكلوفير “المئيض النشط لفامسيكلوفير” في اللبن. لا توجد معلومات متاحة عن إفراز الدواء في لبن الإنسان. لا ينبغي استعمال فامفير في النساء المرضعات ما لم تكن الفوائد المتوقعة من العلاج تفوق المخاطر الكامنة.
الآثار على القدرة على القيادة وتشغيل الآلات
لا توجد دراسات عن تأثير فامفير على اليقظة، ولكن يجب على المرضى الذين يحدث لهم دوار، أو نعاس، أو تشويش، أو أعراض أخرى بالجهاز العصبي المركزي أثناء استعمال فامفير أن يمتنعوا عن القيادة أو تشغيل الآلات “انظر “الآثار المناوئة””.
الآثار المناوئة
تم الإبلاغ في التجارب الإكلينيكية عن حدوث صداع ” 16.9 %”، وغثيان ” 8.4 %”، وإسهال ” 5.1 %”، وبصفة غير شائعة رغبة في النعاس ” 1%”. وقد كانت الأعراض بصفة عامة طفيفة إلى متوسطة، وحدثت بنفس المعدل في المرضى الذين تلقوا العلاج المموه.
وردت تقارير عن حدوث الآثار المناوئة التالية في خبرة ما بعد التسويق:
• اضطرابات نفسية: تشويش “أساساً في المرضى المسنين”، هلاوس.
• اضطرابات الجهاز العصبي: صداع، دوار، نعاس “أساساً في المرضى المسنين”.
• اضطرابات قلبية: خفقان.
• اضطرابات هضمية: ألم بطني، غثيان، إسهال، قيء.
• اضطرابات كبدية: يرقان قامع للصفراء، اختلال في اختبارات الوظيفة الكبدية.
• اضطرابات الجلد والأنسجة تحت الجلدية: احمرار، حكة، وذمة وعائية “مثلاً وذمة في الوجه، وذمة في الجفون، وذمة حول العين، وذمة في البلعوم”، أرتيكاريا.
اضطرابات كلوية وبولية
وردت تقارير نادرة عن حدوث فشل كلوي حاد في مرضى الكلى الذين لم تُعدّل لهم الجرعة بشكل صحيح.
تم الإبلاغ عن حالات منعزلة من نقص عدد الصفيحات، والوذمة الوعائية، والحمامي متعددة الأشكال، ومتلازمة ستيفنس جونسون، ومتلازمة لايل “الانحلال الجلدي السُمي الناخر”، والالتهاب الوعائي الناقض لخلايا الدم البيضاء، والتهاب البنكرياس، غير أنه لم يتأكد وجود ارتباط مع استعمال فامفير.
كانت الآثار المناوئة التي شوهدت في المرضى ذوي المناعة الضعيفة أثناء التجارب الإكلينيكية مماثلة لتلك المُشاهَدة في المرضى ذوي المناعة الطبيعية.
لا يمكن تحديد معدل حدوث الآثار المناوئة على وجه الدقة، حيث أنه يُفترَض بصفة عامة أن معدل حدوث الآثار المناوئة الذي يتم حسابه بناء على التقارير التلقائية في فترة ما بعد التسويق يبخس من معدل الحدوث الحقيقي.
تجاوز الجرعة
الخبرة محدودة بشأن تجاوز جرعة فامسيكلوفير. لم تحدث أعراض في إحدى حالات التجاوز المفاجئ والحاد للجرعة ” 10.5 جرام”. في إحدى حالات الاستعمال طويل الأجل ” 10 جرام يومياً لمدة سنتين”، كانت القدرة جيدة على تحمل فامسيكلوفير. في حالة تجاوز الجرعة، يجب إعطاء العلاج الداعم وعلاج الأعراض.
وردت تقارير نادرة عن حدوث فشل كلوي حاد في مرضى الكلى الذين لم تُعدّل لهم جرعات فامسيكلوفير بشكل صحيح بما يناسب الوظيفة الكلوية.
بنسيكلوفير قابل للإزالة بواسطة غسيل الكلى؛ تنخفض التركيزات في البلازما بنسبة 75 % تقريباً بعد 4 ساعات من غسيل الكلى.
الخواص/ المفعول
الكود J05AB09 :ATC
آلية المفعول/ الديناميكا الدوائية
فامسيكلوفير هو المادة السالفة لبنسيكلوفير التي تؤخذ بالفم. يتحول فامسيكلوفير بسرعة في الجسم الحي إلى بنسيكلوفير، والذي له نشاط يمكن إثباته في زجاجيات المُختبر ضد فيروسات الحلأ البسيط “النوعين 1 و 2 من HSV “، وفيروسات فاريسيلا/ زوستر ” VZV “، والفيروس المضخّم للخلايا. وقد تم إثبات المفعول المضاد للفيروسات الذي يزاوله فامسيكلوفير المُعطَى بالفم في العديد من النماذج الحيوانية: هذا المفعول ناتج عن التحوُّل في الجسم الحي إلى بنسيكلوفير. في الخلايا المُصابة بالفيروس يتحول بنسيكلوفير بسرعة وبكفاءة بواسطة إنزيم ثايميدين كينيز ” “TK الناجم عن الفيروس إلى شكل مونوفوسفات، والذي يتحول بدوره إلى ترايفوسفات بواسطة إنزيمات الكينيز الخلوية.
هذا الترايفوسفات يثبط الانتساخ المعتمد على حمض ديوكسي ريبونيوكلييك ” DNA “. بنسيكلوفير ترايفوسفات له عمر نصفي داخل الخلية مدته 10 ساعات في الخلايا المُصابة بفيروس HSV-1 ، و 20 ساعة في الخلايا المُصابة بفيروس HSV-2 ، و 7 ساعات في الخلايا المُصابة بفيروس VZV التي تنمو في المزارع.
في الخلايا السليمة، تكون تركيزات بنسيكلوفير ترايفوسفات قابلة للقياس بالكاد. لذلك فمن غير المرجَّح أن تؤدي الجرعات العلاجية من بنسيكلوفير إلى حدوث أي تأثير سلبي على الخلايا السليمة.
شأنه شأن أسيكلوفير، فإن مقاومة بنسيكلوفير تكون مصحوبة بطفرات أساساً في جين TK مما يؤدي إلى نقص أو تغيُّر خصوصية هذا الإنزيم تجاه الركائز، وبدرجة أقل كثيراً بطفرات في جين DNA بوليميريز. معظم المعزولات الإكلينيكية من HSV و VZV المقاومة لأسيكلوفير هي أيضاً مقاومة لبنسيكلوفير، غير أن المقاومة المتبادلة ليست عالمية.
الشكل الأكثر شيوعاً من المقاومة ضد أسيكلوفير التي تُبديها سلالات فيروس الحلأ البسيط ” HSV ” هي نقص إنزيم ثايميدين كينيز ” TK “. والسلالات التي بها نقص في إنزيم ثايميدين كينيز ” TK ” تُبدي مقاومة متبادلة لكل من بنسيكلوفير وأسيكلوفير.
الفاعلية الإكلينيكية
النتائج المستمدة من 11 دراسة إكلينيكية عالمية تضمنت بنسيكلوفير وفامسيكلوفير، من بينها دراسات تم فيها إعطاء فامسيكلوفير لمدة تصل إلى 12 شهراً، أظهرت أن متوسط معدل حدوث المعزولات المقاومة لبنسيكلوفير منخفض: 0.2 % من إجمالي 913 معزولاً تم اختباره من المرضى ذوي المناعة الطبيعية، و 2.1 % من إجمالي 288 معزولاً تم اختباره من المرضى ذوي المناعة الضعيفة. وقد وُجدت المعزولات المقاومة عند بدء العلاج أو في مجموعة العلاج المموه؛ ولم توجد سوى حالتين من المقاومة في المرضى ذوي المناعة الضعيفة أثناء أو بعد العلاج ببنسيكلوفير أو فامسيكلوفير.
أظهرت البيانات المتاحة أن فامسيكلوفير له تأثير ملائم على معدل حدوث الألم العصبي التالي للإصابة بالهربس PHN” ” في المرضى فوق 50 سنة من العمر المصابين بالحلأ النطاقي “هربس زوستر” عند إعطائهم جرعات 500 مجم أو أكثر ثلاث مرات يومياً، في أسرع وقت ممكن بعد ظهور الطفح “خلال 72 ساعة”.
أظهرت دراسة إكلينيكية عن إخماد العدوى المتكررة بالحلأ التناسلي في المرضى الذين لديهم فيروس HIV موجب، أن 500 مجم فامسيكلوفير مرتين يومياً يقلل بشكل ملحوظ عدد الأيام التي يكون فيها لدى المرضى آفات مرتبطة بفيروس HSV مصحوبة وغير مصحوبة بأعراض.
وقد تم إثبات الفاعلية والقدرة الجيدة على تحمل فامسيكلوفير في علاج عدوى العين بفيروس زوستر في تجربة إكلينيكية واسعة النطاق.
في دراستين تم فيهما إعطاء 125 مجم فامسيكلوفير مرتين يومياً لمدة خمسة أيام، ثبت أنه فعال في علاج المرضى ذوي المناعة الطبيعية الذين لديهم عدوى متكررة بالحلأ التناسلي. في دراسة إكلينيكية في المرضى السود ذوي المناعة الطبيعية الذين لديهم عدوى متكررة بالحلأ التناسلي لم يُشاهَد أي اختلاف في الفاعلية بين إعطاء 1000 مجم فامسيكلوفير مرتين يومياً لمدة يوم واحد، وبين العلاج المموه.
الحرائك الدوائية
الامتصاص: عقب الإعطاء بالفم، تُميص فامسيكلوفير بسرعة وعلى نطاق واسع ويتم أيضه إلى المادة الفعّالة المضادة للفيروسات بنسيكلوفير. يبلغ التوافر الحيوي لبنسيكلوفير عقب إعطاء فامسيكلوفير بالفم 77 %. تزيد تركيزات بنسيكلوفير في البلازما بالتناسب مع الجرعة عبر نطاق جرعة فامسيكلوفير من 125 مجم إلى 1000 مجم معطاة في شكل جرعة مفردة.
في إحدى الدراسات، عقب جرعة 125 مجم، أو 250 مجم، أو 500 مجم، أو 750 مجم فامسيكلوفير، كان متوسط تركيز الذروة لبنسيكلوفير في البلازما 0.8 ميكروجرام/ ملليلتر، أو 1.6 ميكروجرام/ ملليلتر، أو 3.3 ميكروجرام/ ملليلتر، أو 5.1 ميكروجرام/ ملليلتر، على الترتيب، بعد مدة تبلغ في وسيطها 45 دقيقة من تناول الجرعة. وكانت المساحة المقابلة تحت منحنى التركيز مقابل الزمن ” AUC ” لبنسيكلوفير تبلغ في متوسطها 2.2 ميكروجرام • ساعة/ ملليلتر، أو 4.3 ميكروجرام • ساعة/ ملليلتر، أو 9.3 ميكروجرام • ساعة/ ملليلتر، أو 14.1 ميكروجرام • ساعة/ ملليلتر. في دراسة أخرى، عقب جرعة 250 مجم، أو 500 مجم، أو 1000 مجم فامسيكلوفير، كان متوسط تركيز الذروة لبنسيكلوفير في البلازما 1.5 ميكروجرام/ ملليلتر، أو 3.2 ميكروجرام/ ملليلتر، أو 5.8 ميكروجرام/ ملليلتر، على الترتيب، وكان متوسط AUC لبنسيكلوفير 4.0 ميكروجرام • ساعة/ ملليلتر، أو 8.7 ميكروجرام • ساعة/ ملليلتر، أو 16.9 ميكروجرام • ساعة/ ملليلتر. تكون منحنيات العلاقة بين التركيز في البلازما وبين الزمن متماثلة عقب إعطاء جرعة مفردة وجرعة متكررة “ثلاث مرات يومياً ومرتين يومياً”. لا يحدث تراكم لبنسيكلوفير عقب إعطاء جرعة متكررة من فامسيكلوفير.
يؤدي تناول الطعام إلى تقليل كل من التركيز الأقصى ” Cmax ” والزمن الأقصى ” Tmax ” لبنسيكلوفير، ولكنه لا يؤثر على التوافر الحيوي لبنسيكلوفير.
التوزيع: يُبدي بنسيكلوفير والمادة السالفة له 6- ديوكسي بنسيكلوفير ارتباطاً منخفضاً “> 20 %” ببروتينات البلازما.
أظهرت الدراسات في الجرذان أن بنسيكلوفير يُفرز في اللبن عقب إعطاء فامسيكلوفير بالفم. لا توجد معلومات عن إفراز الدواء في لبن الإنسان.
يبلغ حجم توزيع ” Vd ” بنسيكلوفير حوالي 1 لتر/ كجم.
لا تحدث اختلافات يُعتد بها في خصائص توزيع وإطراح بنسيكلوفير عقب إعطاء فامسيكلوفير بالفم أو إعطاء بنسيكلوفير بالحقن في المرضى ذوي المناعة الطبيعية أو ذوي المناعة الضعيفة.
الأيض: فامسيكلوفير هو المادة السالفة للمئيض الفعال المضاد للفيروسات بنسيكلوفير.
الإطراح: يتم إطراح فامسيكلوفير أساساً على هيئة بنسيكلوفير والمادة السالفة له 6- ديوكسي بنسيكلوفير، واللذان يتم إخراجهما عبر الكليتين. لم يُكتشف فامسيكلوفير في شكله الأصلي غير المتغير في البول. يساهم الإفراز النُبيبي في الإطراح الكلوي لبنسيكلوفير.
يبلغ العمر النصفي النهائي لإطراح بنسيكلوفير حوالي ساعتين. وتبلغ التصفية الكلوية لبنسيكلوفير 80 % من التصفية الإجمالية.
الحرائك الدوائية في فئات خاصة من المرضى
مرضى الحلأ النطاقي “هربس زوستر”
لا تؤدي العدوى غير المضاعفة بالحلأ النطاقي “هربس زوستر” إلى تغير ملحوظ في الحرائك الدوائية لبنسيكلوفير عقب إعطاء فامسيكلوفير بالفم. يبلغ العمر النصفي النهائي لبنسيكلوفير في البلازما في مرضى الحلأ النطاقي 2.8 ساعة و 2.7 ساعة، على الترتيب، عقب جرعة مفردة وجرعات متكررة من فامسيكلوفير.
المرضى المسنون: بناء على المقارنات عبر الدراسات، كان متوسط المساحة تحت منحنى التركيز مقابل الزمن ” “AUC لبنسيكلوفير أعلى بنسبة 40 % تقريباً وكانت التصفية الكلوية لبنسيكلوفير أقل بنسبة 20 % تقريباً عقب إعطاء فامسيكلوفير بالفم للمتطوعين المسنين ” 65 – 79 سنة” بالمقارنة مع المتطوعين الأصغر سناً. بعض هذا الاختلاف ناتج على الأرجح عن الاختلافات في الوظيفة الكلوية بين الفئتين العمريتين. لا يوصَى بتعديل الجرعة بناء على السن ما لم تكن الوظيفة الكلوية ضعيفة “انظر “الجرعة/ طريقة الاستعمال””.
النوع: تم الإبلاغ عن فروق صغيرة في التصفية الكلوية لبنسيكلوفير بين الإناث والذكور وهي راجعة إلى الفروق المتعلقة بالنوع في الوظيفة الكلوية. لا يوصَى بتعديل الجرعة على أساس نوع المريض.
العِرق: لا توجد اختلافات في الحرائك الدوائية لبنسيكلوفير بين المتطوعين من الجنس الأسود والقوقازي “الأبيض”.
الضعف الكلوي: يقل إطراح بنسيكلوفير في حالة الضعف الكلوي.
انخفضت التصفية الظاهرية لبنسيكلوفير من البلازما، وتصفيته الكلوية، ومعدل إطراحه من البلازما، بطريقة خطِّية مع انخفاض الوظيفة الكلوية، سواء بعد الجرعة المفردة أو المتكررة. لذلك يلزم تعديل الجرعة في مرضى الضعف الكلوي “انظر “الجرعة/ طريقة الاستعمال””.
الضعف الكبدي: لم يؤثر الضعف الكبدي الطفيف إلى المتوسط على مدى التوافر الجهازي لبنسيكلوفير عقب إعطاء فامسيكلوفير. لذلك لا يوصَى بتعديل الجرعة في مثل هذه الحالات “انظر “الجرعة/ طريقة الاستعمال” و “التحذيرات والاحتياطات””.
لم يتم تقييم الحرائك الدوائية لبنسيكلوفير في مرضى الضعف الكبدي الشديد. قد يضعف تحويل فامسيكلوفير إلى بنسيكلوفير في هؤلاء المرضى، مما قد يؤدي إلى نقص تركيزات بنسيكلوفير في البلازما وبالتالي إلى نقص فاعلية فامسيكلوفير “انظر “التحذيرات والاحتياطات””.
البيانات قبل الإكلينيكية
السرطنة
تم إجراء دراسات للسرطنة في الجرذان والفئران مع الإعطاء بالفم على مدى سنتين. مع الجرعة القصوى التي يمكن تحملها وهي 600 مجم/ كجم/ يوم، حدثت زيادة في معدل حدوث سرطان الثدي الغُدي في إناث الجرذان، وهو ورم شائع في سلالة الجرذان المُستخدمة في هذه الدراسة. لم يُشاهَد أي تأثير على معدل حدوث الأورام في ذكور الجرذان التي تم إعطاؤها جرعات تصل إلى 240 مجم/ كجم/ يوم أو في الفئران من كلا الجنسين مع جرعات تصل إلى 600 مجم/ كجم/ يوم.
السمية الجينية
لم يثبت أن فامسيكلوفير له سمية جينية في مجموعة من الاختبارات في الجسم الحي وفي زجاجيات المختبر مصممة لاكتشاف التطفير الجيني، والتلف الكروموسومي، وتلف DNA غير القابل للعكس. يؤدي بنسيكلوفير، شأنه شأن الأدوية الأخرى من هذه الفئة من الأدوية، إلى حدوث تلف كروموسومي في زجاجيات المختبر، إلا أنه لا يسبب التطفير الجيني في أجهزة الخلية، كما أنه لا يوجد دليل على زيادة ترميم الحمض النووي DNA في زجاجيات المختبر.
أدى بنسيكلوفير إلى زيادة معدل حدوث الأنوية الدقيقة في النخاع العظمي للفأر في الجسم الحي عند إعطائه بالحقن في الوريد بجرعات شديدة السُمية للنخاع العظمي ” 500 مجم/ كجم فأكثر” ولكن لم يحدث ذلك عند إعطائه بالفم بجرعات 2400 و 4800 مجم/ كجم.
السمية التناسلية
تم استقصاء آثار فامسيكلوفير على تطور المُضغة والجنين في الجرذان والأرانب باستخدام جرعات بالفم تصل إلى 1000 مجم/ كجم/ يوم وجرعات بالحقن في الوريد 360 مجم/ كجم/ يوم في الجرذان و 120 مجم/ كجم/ يوم في الأرانب. بناء على مقارنات المساحة تحت منحنى التركيز مقابل الزمن ” AUC ” في الجرذان والأرانب، بلغت الجرعات المعطاة بالفم، على الترتيب، حوالي 3.6 – 21.6 أضعاف و 1.8 – 10.8 أضعاف التعرض الجهازي لبنسيكلوفير في الإنسان. وبلغت الجرعات المعطاة بالحقن في الوريد في الجرذان والأرانب، على الترتيب، حوالي 2- 12 ضعفاً و 1.5 – 9.0 أضعاف الجرعة في الإنسان بناء على مقارنات مساحة سطح الجسم ” BSA “. لم تُشاهَد أي آثار ضارة على تطور المُضغة والجنين. كذلك لم تُكتشَف أي آثار عقب إعطاء بنسيكلوفير بالحقن في الوريد في الجرذان ” 80 مجم/ كجم/ يوم، 0.4 – 2.6 أضعاف الجرعة في الإنسان [ BSA ]” والأرانب ” 60 مجم/ كجم/ يوم، 0.7 – 4.2 أضعاف الجرعة في الإنسان [ BSA ]”. غير أنه لم رُجتَ دراسات مقابلة جيدة الضبط في النساء الحوامل. إن نتائج دراسات السُمية التناسلية في الحيوانات لا يمكن دائماً استكمالها بالاستقراء في الإنسان، ولذلك لا يوصى باستعمال فامفير في النساء الحوامل إلا إذا كانت الفائدة للمريضة تفوق المخاطرة على الجنين بشكل واضح.
فامسيكلوفير ليست له آثار سلبية على عدد الحيوانات المنوية، ولا على شكل أو حركية الحيوانات المنوية في الرجال.
لوحظ ضعف الخصوبة في ذكور الجرذان التي تم إعطاؤها 500 مجم/ كجم/ يوم فامسيكلوفير لمدة 10 أسابيع. لم تُلاحَظ أي آثار على الخصوبة في إناث الجرذان مع جرعات تصل إلى 1000 مجم/ كجم/ يوم.
معلومات أخرى عن علاج فامفير Famvir
اللاتوافقات: لا يُعرَف بوجود لاتوافقات خاصة.
العمر الرفي: لا ينبغي استعماله بعد تاريخ انتهاء الصلاحية “= EXP ” المطبوع على العبوة.
احتياطات خاصة بالتخزين
يُحفظ بعيداً عن الرطوبة، ويُخزن في درجة حرارة لا تزيد عن 30 °م.
يُحفَظ بعيداً عن متناول أيدي الأطفال.
“م” = علامة تجارية مسجلة – نوفارتس فارما، شركة مساهمة، بازل، سويسرا.
