كل التركيبات: دواء بروثيادين ٢٥ مجم كبسولات، أو بروثيادين ٧٥ مجم أقراص مغلفة بطبقة سكرية. مُنتج Prothiaden هو من المادة الفعالة: دوثيبين هيدروكلوريد Dothiepin HCL هو أحد مضادات الإكتئاب ثلاثية الحلقات له خصائص مضادة للقلق. الأسم الكيميائي هو: 3- (6H- dibenzo (b, e)- thiepin- 11- ylidene) propyldimethylamine hydrochloride.
دواعي استعمال بروثيادين
يُستخدم دوثيبين في علاج أعراض أمراض الإكتئاب، خاصة عندما يكون المفعول المضاد للقلق مطلوباً. ونظراً لسُمية الجرعة الزائدة، فيجب إعطاء دوثيبين فقط للمرضى الذين لا يتحملون أو لا يستجيبون لخيارات العلاج البديلة. يجب أن يقتصر بدء العلاج للمرضى الذين لم يتناولوا دوثيبين من قبل على مقدمي الرعاية الصحية المتخصصين.
الجرعة وطريقة استعمال بروثيادين (Prothiaden)
بروثيادين ٢٥ مجم كبسولات، بروثيادين ٧٥ مجم أقراص مغلفة بطبقة سكرية.
- البالغون: مبدئياً يتم إعطاء ٧٥ مجم يوميًا مقسمة على جرعات أو كجرعة واحدة ليلاً، تزيد إلى ١٥٠ مجم/ اليوم. في ظروف معينة على سبيل المثال في إستخدام المستشفيات، تم إستخدام جرعات تصل إلى ٢٢٥ مجم/ اليوم. العلاج المقترح: من ٢٥ إلى ٥٠ مجم ثلاث مرات يوميًا أو من ٧٥ إلى ١٥٠ مجم كجرعة واحدة ليلاً. إذا تم إعطاء ١٥٠ مجم كجرعة واحدة ليلاً، يُفضل إعطاء جرعة أصغر في الليالي القليلة الأولى.
- كبار السن: الجرعة الموصى بها هي من ٥٠ إلى ٧٥ ملجم يوميًا. قد يحتاج المرضى من كبار السن إلى جرعات أولية وزيادة الجرعة ببطء. مثله مثل باقي مضادات الإكتئاب ثلاثية الحلقات، يجب زيادة الجرعة المبدئية بحرص وتحت إشراف دقيق.
- الأطفال: لم تتم دراسة إستخدام دوثيبين في الأطفال.
القصور الكُلوي: يجب أن يُستخدم بحرص وتُقلل جرعة الدوثيبين للمرضى الذين يُعانون من قصور في وظائف الكبد إذ قد تتزايد مستوياته بالدم.
الخصائص الدوائية
خصائص الديناميكات الدوائية:
آلية العمل: دوثيبين هو أحد مضادات الإكتئاب ثلاثية الحلقات الذي يعمل من خلال زيادة مستويات الناقل عند التشابكات العصبية المركزية، فينتج تأثيراً سريرياً مضاداً للإكتئاب. كما هو شائع مع الأدوية ثلاثية الحلقات الأخرى، يقوم دوثيبين بتثبيط إعادة إمتصاص نورادرينالين و ٥- هيدروكيستريبامين، مع تأثير أكبر بطريقة ملحوظة على إعادة إمتصاص نورادرينالين. بالإضافة إلى ذلك، فإن دوثيبين يُثبط إمتصاص دوبامين عن طريق الخلايا العصبية. كنتيجة لتأثيره على مستويات الأمين الأحادي، يبدو أن دوثيبين يُحدث تغيرات تكيفية في المخ بتقليل أو تنظيم تقليل كل من عدد مستقبلات نورادرينالين وتكوين أدينوسين أحادي الفوسقات الحلقي المحفز بالنورادرينالين. المستقلب الأميني الثانوي للدوثيبين هو مثبط قوي وإنتقائي لإعادة إمتصاص النورادرينالين، وقد يُساهم هذا المستقلب في التأثير المضاد للإكتئاب. المستقلبات الأخرى، دوثيبين سلفوكسيد ونورثيادين سلفوكسيد، هي غير فعالة بالأساس.
خصائص الحركيات الدوائية
يتم إمتصاص دوثيبين بسهولة من القناة الهضمية ويستقلب بصورة مكثفة في الكبد. تشمل المستقلبات نورثيادين، دوثيبين- إس- أوكسيد، نورثيادين- إس- أوكسيد. تخرج الجرعة في البول أساساً في شكل مستقلبات؛ وتخرج في البراز أيضاً كميات ملحوظة. تم الإبلاغ عن عمر نصفي يقدر بـ ٥٠ ساعة للدوثيبين ومستقلباته.
الإمتصاص: بعد إعطاء جرعة دوثيبين واحدة عن طريق الفم من ٥٠ إلى ١٥٠ ملجم للأشخاص الأصحاء، تم تحقيق أقصى تركيز للدوثيبين بالبلازما خلال ٣ إلى ٤ ساعات.
تناسبت تلك التركيزات مع جرعات التناول وكانت هناك إختلافات فردية شاسعة بين المرضى في التركيزات التي تم الحصول عليها. في الأشخاص الأصحاء من كبار السن الذين يتقلون جرعة واحدة من دوثيبين ٢٥ مجم عن طريق الفم إزدادت قيم تركيزات البلازما القصوى، والوقت المُستغرق للوصول إلى قمة التركيز، والمساحة أسفل المنحنى مقارنة بالأشخاص الأصحاء من الشباب.
التوزيع: يُوجد تنوع واسع في متوسط الحجم الواضح لتوزيع الدواء عندما تم إعطاؤه كجرعة واحدة بالفم للأشخاص الأصحاء، على الرغم من أنه تم الإبلاغ عن حدوث توزيع سريع بعد الجرعات المفردة بحجم ٧٥ مجم (العمر النصفي للتوزيع هو ٢.٦ إلى ٢.٩ ساعة). حجم التوزيع ٤٥ لتر/ كجم. وقد وُجد أن الحجم الواضح للتوزيع كان أكثر تنوعاً من عمر الإزالة النصفي للدوثيبين، وقد يُفسر هذا النطاق الواسع للتركيزات الثابتة المستقرة التي وُجدت في المرضى الذين يتعاطون دوثيبين. دوثيبين يتحد بالبروتين بنسبة ٨٤٪.
الإستقلاب (الأيض): يخضع دوثيبين لعملية إستقلاب مكثف بواسطة إنزيمات الكبد الميكروزومية بعد إمتصاصه من القناة الهضمية. مسارات الأيض الأساسية في البشر هي الأكسدة- إس وإزالة الميثيل- إن، مما يؤدي إلى تكون مستقلبات أوكسيد دوثيبين- إس، نورثيادين (دوثيبين عديم الميثيل)، وأوكسيد نورثيادين- إس، والذي قد يقترن مع حمض الجلوكورونيك. تُقدر الإتاحة الحيوية للدوثيبين بحوالي ٣٠٪ بعد المرور الأول للإستقلاب الكبدي، بإفتراض وجود إمتصاص كامل.
الإخراج أو الإزالة: عقب إعطاء جرعات مفردة من دوثيبين ٥٠ إلى ١٥٠ مجم عن طريق الفم للأشخاص من الأصحاء، كان عمر الإزالة النهائي من الدواء الأصلي والمستقلبات الخاصة به على النحو التالي:
- دوثيبين ١٨.٥- ٢١.٥ ساعة.
- أوكسيد دوثيبين- إس ٢٢.٧- ٢٥.٥ ساعة.
- نورثيادين ٣٧.٦- ٤٥.٧ ساعة.
- أوكسيد نورثيادين- إس ٢٦.٧- ٣٣.٤ ساعة.
الطريق الرئيسي للإزالة هو عن طريق الكُلى. بعد مرور ٩٦ ساعة، تم إستعادة ٥٦ ٪ من الجرعة التي تم تناولها من البول و ١٥٪ من البراز.
موانع استعمال بروثيادين Prothiaden
يُمنع إستخدام دوثيبين مع المرضى الذين اُصيبوا مؤخراً بإحتشاء عضلة القلب أو أي درجة من إحصار القلب أو إضطراب ضربات القلب. يُمنع إستخدام دوثيبين لعلاج الهوس. يُمنع إستخدام دوثيبين للمرضى المُصابين بمرض كبدي حاد.
يُمنع إستخدام دوثيبين للمرضى الذين يُعانون من فرط الحساسية من دوثيبين هيدروكلوريد أو أي من السواغات.
تحذيرات
تجنب إستخدام دوثيبين في المرضى الذين لديهم تاريخ مرضى للصرع أو إضطرابات الغدة الدرقية أو الهوس أو إحتباس البول ومع الأشخاص الذين يُعانون من زُرق ضيق الزاوية بالعين أو أعراض توحي بتضخم البروستاتا. كما يجب إستخدام دوثيبين أيضاً مع المرضى الذين يُعانون من قصور كبدي أو المرضى الذين يخضعون لعلاج بالصدمات الكهربائية.
قد يكون كبار السن أكثر عرضة بصفة خاصة للآثار الجانبية مع مضادات الإكتئاب ثلاثية الحلقات، خاصة الإثارة، والإرتباك، والهذيان، وإنخفاض ضغط الدم الإنتصابي (ضغط الدم في وضع الوقوف).
قد يزيد دوثيبين من خطورة السُمية القلبية الوعائية -عدم إنتظام ضربات القلب، إضطرابات التوصيل، هبوط (فشل) القلب، وهبوط في الدورة الدموية- خاصة لدى كبار السن. يجب توخي الحذر الكافي عند إستخدام دوثيبين مع كبار السن والمرضى المشتبه بوجود مرض قلبي وعائي لديهم (أنظر موانع الإستعمال).
قد تزيد مواد التخدير التي يتم إعطاؤها أثناء العلاج بإستخدام مضادات الإكتئاب ثلاثية/ رباعية الحلقات من خطورة عدم إنتظام ضربات القلب وإنخفاض ضغط الدم. إذا كانت الجراحة ضرورية، يجب إعلام إخصائي التخدير أن المريض يخضع لهذا العلاج (أنظر التفاعلات الدوائية).
في حالة وقف العلاج، يوصى بسحب مضادات الإكتئاب تدريجياً.
الإحتياطات
- ترتبط الجرعات الزائدة من دوثيبين بمعدل وفيات مرتفع، ويوجد هامش أمان بسيط بين (أعلى) جرعة علاجية، والجرعات التي يُحتمل أن تكون قاتلة. بداية السُمية تظهر في غضون ٤-٦ ساعات.
- يجب وصف عدد محدود من الأقراص لكافة المرضى، لتقليل الخطر الناتج عن الجرعة الزائدة وعلى وجه التحديد المرضى المُعرضين لخطر الإنتحار.
- في المرضى ممن لديهم عوامل خطورة مرتفعة للإنتحار في بداية العلاج، يجب التفكير في وصف حد أقصى من كمية الدواء تكفي لمدة أسبوعين من التناول بواقع ٧٥ مجم/ يوميًا، وذلك خلال أي تعديل للجرعة وحتى حدوث التحسن.
- تجنب إستعمال الأدوية المصاحبة، والتي قد تزيد من خطورة السُمية المرتبطة بدوثيبين (أنظر التفاعلات الدوائية).
- يجب تنبيه المرضى إلى ضرورة تخزين الأقراص بشكل آمن بعيداً عن رؤية ومتناول الأطفال.
- في حالات الجرعة الزائدة، يجب على المرضى طلب الرعاية الطبية الفورية (أنظر الجرعة الزائدة).
- تظل إحتمالية الإنتحار لدى المرضى المُصابين بالإكتئاب موجودة أثناء العلاج ولحين حدوث هدوء ملحوظ. قد يستغرق تحسن حالة الإكتئاب لدى المرضى من ٢-٤ أسابيع؛ لذا يجب مراقبة المريض عن كثب خلال تلك الفترة. يُمكن ملاحظة التأثير المضاد للقلق خلال أيام قليلة من بدء العلاج.
- مضادات الإكتئاب ثلاثية الحلقات تزيد من مفعول الكحوليات المثبط للجهاز العصبي المركزي (أنظر التفاعلات الدوائية). يجب مراقبة كل المرضى الذين يتم علاجهم بمضادات الإكتئاب لأي سبب جيداً ومتابعتهم عن كثب لرصد تفاقم حالتهم إكلينيكياً، أو الإنتحار، أو التغيرات السلوكية غير المعتادة، خاصة أثاء الأشهر القليلة الأولى من دورة العلاج، أو عند تغيير الجرعة، سواء بالتقليل أو بالزيادة.
- يجب على العائلات والقائمين على رعاية المرضى الذين يُعالجون بمضادات الإكتئاب من إضطرابات إكتئابية كبرى أو من أي أعراض أخرى، نفسية وغير نفسية، أن ينتبهوا إلى حاجة المرضى للمراقبة؛ لملاحظة ظهور الإثارة والتهيج والتغيرات السلوكية غير المعتادة، وكذلك ظهور الرغبة في الإنتحار وإبلاغ مقدمي الرعاية الصحية بتلك الأعراض على الفور. يجب أن تشمل هذه المراقبة ملاحظات يومية من قبل العائلات والقائمين على رعاية المرضى.
التفاعلات الدوائية
يجب عدم إعطاء دوثيبين بالتزامن مع أحد مثبطات أوكسيدايز أحادي الأمين أو خلال ١٤ من وقف العلاج به . يجب تجنب إعطاء دوثيبين بالتزامن مع مثبطات إعادة إمتصاص السيروتونين الإنتقائية (SSRIs) حيث قد تم الإبلاغ عن زيادة مستويات مضادات الإكتئاب ثلاثية الحلقات في البلازما عقب التناول المتزامن مع بعض مثبطات إعادة إمتصاص السيروتونين الإنتقائية.
قد يُغير دوثيبين من التأثير الدوائي لبعض العقاقير التي يتم تناولها بالتزامن معه بما فيها مثبطات الجهاز العصبي المركزي مثل الكحول والمسكنات المخدرة؛ حيث يؤدي إلى زيادة تأثير تلك المواد وكذلك تأثير الأدرينالين والنورادرينالين.
قد تزيد مواد النخدير التي يتم إعطاؤها أثناء العلاج بإستخدام مضادات الإكتئاب ثلاثية/ رباعية الحلقات من خطورة عدم إنتظام ضربات القلب وإنخفاض ضغط الدم.
دوثيبين له تأثير مشابه لتأثير الكينيدين على القلب؛ لهذا السبب، يجب تجنب إستخدامه مع العقاقير التي قد تؤثر على التوصيل (العصبي/ الكهربي) القلبي- مثل سوتالول، تيرفينادين، إستيميزول، هالوفانترين.
يُمكن لدوثيبين تقليل النشاط الخافض لضغط الدم الخاص ببعض أدوية علاج إرتفاع ضغط الدم- مثل بيثانيدين، ديبريروكين، جوانيثيدين.
يُوصى بمراجعة كافة أدوية علاج إرتفاع ضغط الدم أثناء العلاج بمضادات الإكتئاب ثلاثية الحلقات.
توجد خطورة متزايدة من إنخفاض ضغط الدم الإنتصابي عند تناول مضادات الإكتئاب ثلاثية الحلقات مع مدرات البول.
قد تناهض مضادات الإكتئاب ثلاثية الحلقات أيضاً تأثير مضادات الصرع المضاد للتنشجات (ينخفض المستوى الذي تحدث عنده التشنجات).
قد تقلل الباربيتيورات، وقد تزيد الميثيلفينيديت من تركيز دوثيبين في الدم وبالتالي تؤثر على أدائه المضاد للإكتئاب.
لا يُوجد دليل على تداخل دوثيبين مع الإختبارات المعملية القاسية.
الحمل والرضاعة
لم تتم دراسة الإستخدام الآمن لدوثيبين أثناء الحمل والرضاعة بشكل كاف. يتطلب الإستخدام في السيدات من الحوامل والأمهات المُرضعات والنساء اللائي قد يُصبحن حوامل أن تفوق الفوائد المتوقعة المخاطر المحتملة لكل من الأم والطفل.
التأثير على القدرة على القيادة وتشغيل الآلات: في البداية، قد يُضعف دوثيبين الإنتباه؛ لذلك يجب تحذير المرضى الذين من المحتمل أن يقوموا بقيادة السيارات أو تشغيل الآلات إلى هذا الإحتمال.
الآثار الجانبية
ظهرت الآثار الجانبية التالية مع مضادات الإكتئاب ثلاثية الحلقات الأخرى، على الرغم من أنه ليس بالضرورة قد تم الإبلاغ عن حدوثها جميعاً مع دوثيبين:
- إضطرابات الدم والنظام الليمفاوي: إنخفاض النخاع العظمي، ندرة المحببات (أحد أنواع خلايا الدم البيضاء).
- إضطرابات الجهاز المناعي: تفاعلات فرط الحساسية.
- إضطرابات الغدد الصماء: إفراز غير سليم للهرمون المضاد لإدرار البول، وآثار جانبية مرتبطة بالغدد الصماء.
- إضطرابات التمثيل الغذائي (الإستقلاب) والتغذية: نقص صوديوم الدم.
- إضطرابات نفسية: مظاهر ذُهانية، بما فيها الهوس وأوهام جنون الإرتياب، قد تتفاقم أثناء العلاج بمضادات الإكتئاب ثلاثية الحلقات.
- إضطرابات الجهاز العصبي: الإرتعاش، النُعاس، التشنجات، إضطرابات الحركة.
- الإضطرابات القلبية الوعائية: إنخفاض ضغط الدم الموضعي (عند تغيير الوضع من الرقود إلى الوقوف، على سبيل المثال).
- من المحتمل حدوث إنخفاض في ضغط الدم وإضطراب ضربات القلب مع الجرعات المرتفعة أو زيادة الجرعة المتعمدة أو لدى المرضى الذين يُعانون من حالة قلبية سابقة أثناء تناول الجرعات العادية.
- الإضطرابات الهضمية: سوء الهضم.
- إضطرابات الكبد والقنوات المرارية: الإلتهاب الكبدي- يشمل تغير وظائف الكبد-، اليرقان (الصفراء) الركودي.
- إضطرابات الجلد والأنسجة أسفل الجلد: طفح جلدي، تعرق.
- إضطرابات الجهاز التناسلي والثدي: قد يحدث تأثير على الوظائف الجنسية.
- إضطرابات عامة أو متعلقة بطريق التناول: هناك تأثيرات مشابهة للأتروبين تشمل جفاف الفم، إضطراب في التكيف، سرعة ضربات القلب، إمساك، التردد البولي، تكون شائعة في المراحل المُبكرة من العلاج، لكنها تقل مع إستمرار العلاج.
قد تحدث الأعراض سحب الدواء عند الإنقطاع المُفاجى عن العلاج بمضادات الإكتئاب ثلاثية الحلقات والتي تشمل الأرق والتهيج والعرق المفرط. كما تم الإبلاغ عن أعراض مشابهة في حديثي الولادة الذين تلقت أمهاتهم علاج بإستخدام مضادات الإكتئاب ثلاثية الحلقات خلال الثلث الأخير من الحمل. (أنظر الحمل والرضاعة).
- الفحوص: زيادة الضغط داخل العين، تغيرات في مستويات سكر الدم.
زيادة الجرعة
قد تحدث الوفاة نتيجة الجرعة الزائدة مع هذه الفئة من العقاقير. تناول الأدوية المتعددة- بما فيها الكحول- هو أمر شائع الحدوث مع الجرعة الزائدة المتعمدة من مضادات الإكتئاب ثلاثية الحلقات. بداية السُمية تظهر في غضون ٤-٦ ساعات عقب الجرعة الزائدة من مضادات الإكتئاب ثلاثية الحلقات.
تشمل أعراض زيادة الجرعة جفاف الفم، الإثارة، الترنح، النُعاس، فقدان الوعي، إرتعاش العضلات، التشنجات، إتساع الحدقة، فرط الإنعكاسات، تسارع ضربات القلب الجيبي، عدم إنتظام ضربات القلب، إنخفاض ضغط الدم، إنخفاض حرارة الجسم إنخفاض معدل التنفس، الهلوسة البصرية، هذيان، إحتباس البول، إنسداد معوي وقلاء (قلوية) أيضي أو تنفسي.
يجب على المرضى الذين تناولوا أكثر من ٥ مجم/ كجم طلب رعاية طبية عاجلة.
يجب أن يفحص الطبيب جميع الأطفال الذين قد تناولوا دوثيبين.
يجب التأكد من وجود ممر هوائي خال وتهوية كافية. يجب تصحيح نقص الأكسجين وإختلالات القاعدة الحمضية من خلال دعم لتهوية والحقن الوريدي بكربونات الصوديوم على النحو المناسب.
لا تقم بإعطاء فلومازينيل لعكس سُمية بنزوديازيبين في الجرعات الزائدة المختلطة (عند الإشتباه في تناول أكثر من دواء).
يجب التفكير في إستخدام الفحم المنشط كوسيلة أولية مفضلة للحد من إمتصاص الدواء لدى المرضى خلال ساعتين من التناول. عمليات الشفط المعدية/ المعوية المتكررة أو التناول المتكرر للفحم المنشط قد تعمل على التخلص من العقار وإخراج المستقلبات في القناة الهضمية عن طريق الإفرازات المرارية.
فوائد غسيل المعدة غير مؤكدة، يجب تجنب هذه الطريقة مع المرضى الذين يُعانون من إعاقة بالممر الهوائي. عندما يكون المريض فاقداً للوعي أو يكون السُعال الإنعكاسي منخفضاً، يجب حماية الرئتين بواسطة أنبوب مكفف (به بالون للتثبيت الذاتي) داخل القصبة الهوائية.
لا يوصى بإدار البول القسري.
يجب مراقبة ضغط الدم والنبض وإنتظام ضربات القلب لمدة ٦ ساعات على الأقل عقب التناول.
أفضل طريقة لعلاج عدم إنتظام ضربات القلب يكون من خلال تصحيح نقص الأُكسجين وإختلالات القاعدة الحمضية. يجب طلب المشورة الطبية من أخصائي السموم قبل إستخدام أية أدوية مضادة لإضطرابات النظم القلبي؛ لأنها قد تزيد من إضطراب ضربات القلب. في حالة التوقف القلبي، أستمر في إجراء إنعاش قلبي رئوي مُطول (لمدة ساعة على الأقل).
يجب التحكم في التشنجات بإستخدام ديازيبام أو لورازيبام عن طريق الوريد.
يُوصى بالراحة في الفراش بعد تمام الشفاء.
هذه بعض الأدوية التي قد يُفيدك الاطلاع عليها
- إفيكسور إكس أر Efexor XR مضاد للإكتئاب واضطرابات القلق
- فافيرين Faverin لـ الإكتئاب، اضطراب الوسواس القهري
- لوسترال Lustral لعلاج الأعراض المصاحبة لمرضى الإكتئاب
- بروزاك Prozac لعلاج نوبات الإكتئاب، الوسواس القهري
- أريبيبراكير Aripipracare لعلاج الفصام، الهوس، الإكتئاب
معلومات إضافية عن Prothiaden بروثيادين
التخزين: يُحفظ بعيداً عن الضوء، في درجة حرارة الغرفة على الأ تتجاوز ٣٠ درجة مئوية. ويُحفظ بعيداً عن متناول الأطفال.
شكل العبوة
- بروثيادين ٢٥ ملجم كبسولات: عبوة من شريطين كل شريط يحتوي على ١٠ كبسولات جيلاتينية صلبة داخل علبة كرتون ومعها النشرة.
- بروثيادين ٧٥ ملجم أقراص مغلفة بطبقة سُكرية: عبوة من شريط واحد يحتوي على ١٠ أقراص مغلفة بطبقة سُكرية داخل علبة كرتون ومعها النشرة.
إنتاج: (شركة القاهرة للأدوية والصناعات الكيماوية بتصريح من معامل أبوت)
