أوراب، أوراب فورت Orap, Orap Forte / بيموزيد Pimozide
• أشكال الجرعات وقوتها: أقراص للإستعمال الفموي.
– أقراص الـ 1 مجم: أقراص دائرية برتقالية مُحدبة الوجهين منقوش على أحد وجهيها كلمة “JANSSEN” وعلى الوجه الآخر “O 1”. يحتوي كل قرص على 1 مجم من بيموزيد.
– أقراص الـ 4 مجم: أقراص دائرية خضراء مُحدبة الوجهين منقوش على أحد وجهيها كلمة “JANSSEN” ومُحززة بحز ناصف على الوجه الآخر. يحتوي كل قرص على 4 مجم من بيموزيد.
لمعرفة الأسوغة، أنظر قسم “قائمة الأسوغة”.
• المعلومات السريرية:
دواعي استعمال أوراب:
يتم وصف أوراب/ أوراب فورت في الأساس لعلاج حالات الإصابة المزمنة بالذهان، التي تُبدي إستجابة للتأثيرات مضادة الذهان المحددة التي تحدث عند إستخدام مضادات الذهان، وكدواء أساسي في علاج المداومة طويل الأمد المضاد للذهان والذي يهدف إلى المساعدة في تقدم وإستعادة والمحافظة على الإندماج الإجتماعي الأمثل.
يتم وصف أوراب/ أوراب فورت أيضاً كعلاج مبدئي للمرضى الخارجين والذين دخلوا المستشفى حديثاً أو المُعاد دخولهم إلى المستشفى مرة أخرى، بشرط ألا تكون نوبات الهياج الحركي النفسي أو الهدائية أو نوبات القلق الحاد هي الأعراض السائدة.
بالإضافة إلى ذلك، يتم وصف أوراب/ أوراب فورت لعلاج المرضى المُصابين بذهان حدي، يُسبب في حدوث سلوك إجمالي غير متكيف ويتطلب تحسين أو حث إستقرار حالة الإندماج الإجتماعي.
• الجرعة وطريقة الإستعمال: بسبب تفاوت الإستجابة الفردية للعقاقير المضادة للذهان، ينبغي تحديد جرعة أوراب/ أوراب فورت بشكل فردي ومن المستحسن أن يتم بدء ومعايرة الجرعة تحت الإشراف الطبي.
• الجرعة- البالغون:
تتراوح الجرعة المبدئية الموصى بها في المرضى المُصابين بالفصام المزمن بين 2 إلى 4 مجم مرة يومياً، مع زيادة أسبوعية تتراوح بين 2 إلى 4 مجم حتى الوصول إلى مستوى مُرضِ من التاثير العلاجي أو حدوث تأثيرات ضارة بالغة. متوسط جرعة المداومة هو 6 مجم يومياً مع وجود نطاق معتاد للجرعة يتراوح بين 2 إلى 12 مجم في اليوم.
– الجرعة اليومية القصوى هي 20 مجم.
ينبغي مراجعة حالة المرضى بإنتظام للتأكد من أنه قد إستخدام أقل جرعة فعالة.
– سحب العلاج: يُنصح بالسحب التدريجي لبيموزيد (أنظر قسم “تحذيرات وإحتياتطات”- “حرائك الإستجابة/ الإنسحاب”).
• الفئات الخاصة من المرضى:
– الأطفال: الجرعة الموصى بها في المرضى من الأطفال هي نصف جرعة البالغين. إن التجارب في المرضى من الأطفال تحت سن الثالثة محدودة جداً.
– المسنون: تكون جرعة المداومة في المرضى المسنين مطابقة لمثيلتها في البالغين ولكن يوصى بأن يبداً العلاج بجرعة تبلغ نصف جرعة البدء في البالغين.
• المرضى ذوو أنماط الأيض الضعيفة لإنزيم CYP2D6:
– المرضى البالغون والمسنون- يوصى بإجراء التنميط الجيني لإنزيم CYP2D6 في جرعات تبلغ أو تزيد عن 4 مجم/ يوم. في المرضى ذوي أنماط الأيض الضعيفة لإنزيم CYP2D6، يوصى بألا تزيد الجرعة عن 4 مجم/ يوم، وبعدم زيادة الجرعات قبل مرور 14 يوماً في كل مرة (أنظر “تحذيرات وإحتياتطات- التنميط الجيني لإنزيم CYP2D6).
– المرضى من الأطفال- يوصى بإجراء التنميط الجيني لإنزيم CYP2D6 في جرعات تبلغ أو تزيد عن 0.05 مجم/ كجم/ يوم. في المرضى ذوي أنماط الأيض الضعيفة لإنزيم CYP2D6، يوصى بألا تزيد الجرعة عن 0.05 مجم/ كجم/ يوم، وبعدم زيادة الجرعة قبل مرور 14 يوماً في كل مرة (أنظر قسم “تحذيرات وإحتياتطات- التنميط الجيني لإنزيم CYP2D6”).
• طريقة الإستعمال: يوصى بتناول جرعة صباحية واحدة لجميع المرضى.
موانع استعمال أوراب/ أوراب فورت:
– يُمنع إستعمال أوراب/ أوراب فورت في حالات إكتئاب الجهاز العصبي المركزي وحالات الغيبوبة ومع الأشخاص الذين أبدوا فرط التحسس من العقار في السابق. ينبغي عدم إستعماله مع حالات الإضطرابات الإكلينيكية أو متلازمة باركنسون.
– يُمنع إستعمال أوراب/ أوراب فورت مع المرضى المُصابين بمتلازمة فترة QT الطويلة الخلقية أو الذين لديهم تاريخ عائلي للإصابة بتلك المتلازمة، ومع المرضى الذين لديهم تاريخ مُسبق للإصابة بإضطرابات نظم القلب أو لوي النقاط. لذا، يوصى بإجراء مُخطط كهربية القلب قبل البدء في العلاج لإستبعاد هذه الحالات.
– ينبغي إستعمال أوراب/ أوراب فورت في حالات إطالة فترة QT المُكتسبة كالحالات المُصاحبة للإستعمال المتزامن مع الأدوية المعروفة بإطالتها فترة QT (أنظر “التفاعلات”) أو حالات نقص بوتاسيوم الدم المعروفة أو نقص ماغنيسيوم الدم أو حالات بطء القلب ذات الدلالة السريرية.
– يمنع الإستعمال المتزامن مع العقاقير المثبطة لإنزيم CYP3A4 مثل مضادات الفطار الآزولية ومثبطات إنزيم البروتياز المضادة للفيروسات، والمضادات الحيوية الماكروليدية ونيفازودون.
– يُمنع ايضاً الإستعمال المتزامن مع العقاقير لإنزيم CYP2D6 مثل الكينيدين. قد يؤدي تثبيط أي من أو كلا أنظمة السيتوكروم P450 هذه إلى إرتفاع تركيزات بيموزيد في الدم وزيادة إحتمالية إطالة فترة QT.
– يُمنع الإستعمال المتزامن لأوراب/ أوراب فورت مع مثبطات إعادة إمتصاص السيروتونين، مثل سيرترالين وباروكسيتين وسيتالوبرام وإسيتالوبرام (أنظر “التفاعلات”).
• تحذيرات وإحتياطات:
زيادة الوفيات في المرضى المُسنين المُصابين بالذهان المرتبط بالخرف: يتزايد خطر حدوث الوفاة لدى المرضى المُسنين المُصابين بالذهان المرتبط بالخرف، الذين يتم علاجهم بمضادات الذهان، أظهرت تحاليل سبع عشرة تجربة مراقبة بالدواء الوهمي (الفترة النمطية 10 أسابيع)، والتي تم إجراؤها بصورة عامة على المرضى الذين يتناولون مضادات الذهان غير النمطية أن خطر حدوث الوفاة بين المرضى المُعالجين بالعقار بلغ ما بين 1.6 إلى 1.7 أضعاف مثليه بين المرضى المُعالجين بالدواء الوهمي. وعلى مدار تجربة نمطية مُراقبة إستمرت لمدة 10 أسابيع، بلغ معدل الوفاة بين المرضى المُعالجين بالعقار 4.5%، مقارنة بـ 2.6% في المجموعة المُعالجة بالدواء الوهمي. وبالرغم من تفاوت أسباب الوفاة، إلا أن أغلب حالات الوفاة كانت فيما يبدو ذات طبيعة قلبية وعائية (مثل، فشل القلب، الوفاة المفاجئة) أو عدوائية (مثل، الإلتهاب الرئوي). تُشير دراسات الرصد إلى أن العلاج بمضادات الذهان النمطية قد يزيد من نسبة الوفيات، مثلها في ذلك مثل مضادات الذهان غير النمطية. ليس من الواضح إلى أي مدى يُمكن أن تُعزى نتائج الزيادة في نسبة الوفيات التي تم التوصل إليها في دراسات الرصد إلى مضادات الذهان في مقابل بعض الخصائص الموجودة لدى المرضى أنفسهم.
• مراقبة القلب: تم رفع عدد نادر جداً من التقارير عن حدوث إطالة في فترة QT وإضطرابات النظم البطيني ولوي النقاط في المرضى الذين ليس لديهم عوامل خطر للإصابة بإطالة فترة QT والذين تناولوا جرعات مُعالجة من بيموزيد وفي إطار حالات فرط الجرعة. تم الإبلاغ أيضاً عن حدوث تسرع القلب البطيني والرجفان البطيني (في بعض الحالات يكون ذا نتائج مميتة). بالإضافة إلى عدد نادر جداً من التقارير حول وقوع حالات موت مُفاجئ وتوقف للقلب.
كما هو الحال مع مضادات الذهان الأخرى، تم الإبلاغ عن حدوث حالات موت مُفاجئ غير متوقع عند تناول بيموزيد بالجرعات الموصى بها وفي إطار حالات فرط الجرعة. ينبغي إجراء مُخطط لكهربية القلب قبل البدء في العلاج ببيموزيد (أنظر “موانع الإستعمال”)، وكذلك بشكل دوري أثناء فترة العلاج. أظهرت تغيرات عودة الإستقطاب (إطالة في فترة QT أو تغيرات بموجة ت (T- wave) أو تطور بموجة U) أو حدثت حالة إضطرابات النظم، ينبغي مراجعة ضرورة مُعالجة هؤلاء المرضى ببيموزيد. ينبغي مراقبتهم بدقة وتخفيض جرعة بيموزيد التي يتلقونها أو إيقاف العلاج بشكل تام. في حالة تخطي فترة QT أو QT المُصححة لـ 500 ملي ثانية، ينبغي إيقاف إستعمال بيموزيد.
• متلازمة مضادات الذهان الخبيثة: على غرار مضادات الذهان الأخرى، إرتبط إستخدام أوراب/ أوراب فورت بحدوث متلازمة مضادات الذهان الخبيثة: وهي إستجابة ذاتية التحسس تتسم بأعراض إرتفاع الحرارة والتيبس العضلي العام وخلل وظيفة الجهاز العصبي المستقل وتبدل حالات الوعي. وغالباً ما يُمثل إرتفاع الحرارة أحد العلامات المبكرة لهذه المتلازمة. في هذه الحالة، ينبغي سحب العلاج المضاد للذهان على الفور والبدء في إعطاء علاج داعم ملائم مع إخضاع المريض للمراقبة الدقيقة.
• خلل الحركة المتأخر: كما هو الحال مع مضادات الذهان، قد يظهر خلل الحركة المتأخر لدى بعض المرضى الذين يتلقون علاجاً طويل المدى أو بعد وقف العلاج. وتتسم المتلازمة بصورة أساسية بالحركات النظمية اللاإرادية للسان أو الوجه أو الفم أو الفك. قد تُصبح الظواهر دائمة دائمة لدى بعض المرضى. قد تُصبح المتلازمة غير ظاهرة عند إعادة بدء العلاج بعد إيقافه أو عند زيادة الجرعة أو التحول إلى العلاج بنوع مختلف من مضادات الذهان. ينبغي وقف العلاج في أسرع وقت ممكن.
• النوبات: كما هو الحال مع الأدوية الأخرى المضادة للذهان، ينبغي إستعمال أوراب/ أوراب فورت بحذر لدى المرضى الذين لديهم تاريخ للإصابة بالنوبات، أو بحالات أخرى قد تُخفض من عتبة النوبات التشنجية. بالإضافة إلى ذلك، تم الإبلاغ عن حدوث إختلاج الصرع الكبير مع إستعمال أوراب/ أوراب فورت.
• أعراض خارج السبيل الهرمي: على غرار كافة مضادات الذهان، قد تحدث أعراض خارج السبيل الهرمي (أنظر “التفاعلات الضارة”). يُمكن وصف العقاقير المضادة لمرض باركنسون التي تندرج تحت فئة مضادات الكولين حسب الحاجة، ولكن لا ينبغي وصفها بشكل روتيني كتدبير وقائي.
• التنميط الجيني لإنزيم CYP2D6: في دراسة سريرية، أظهر المرضى ذوو التغيرات الجينية التي تُسبب في حدوث أنماط أيض ضعيفة لإنزيم CYP2D6 (حوالي 5 إلى 10% من العدد الكُلي) تركيزات أعلى لبيموزيد من المرضى ذوي أنماط الأيض القوية لإنزيم CYP2D6. كانت التركيزات المُلاحظة في المرضى ذوي أنماط الأيض الضعيفة CYP2D6 مشابهة لتلك التي لوحظت في مثبطات إنزيم CYP2D6 القوية مثل باروكسيتين (أنظر “التفاعلات”). يُتوقع أن يكون الوقت اللازم لبلوغ تركيزات بيموزيد في حالة الثبات أطول (حوالي أسبوعين) في المرضى ذوي أنماط الأيض الضعيفة لإنزيم CYP2D6 بسبب العمر النصفي المطول. يوصى بإجراء التنميط الجيني لإنزيم CYP2D6 في جرعات تبلغ أو تزيد عن 4 مجم/ يوم (المرضى البالغون والمُسنون) أو 0.05 مجم/ كجم/ يوم (المرضى من الأطفال)، ويوصى بإستراتيجيات بديلة للجرعات في حالة المرضى ذوي أنماط الأيض الضعيفة لإنزيم CYP2D6 جينياً (أنظر “الجرعة وطريقة الإستعمال- المرضى ذوو أنماط الأيض الضعيفة لإنزيم CYP2D6”).
• أمراض الكبد: يُنصح بتوخي الحذر في حالات المرضى المُصابين بمرض كبدي حيث أنه يتم أيض بيموزيد في الكبد.
• حرائك الإستجابة/ الإنسحاب: في حالات الفصام، قد يحدث تأخر في الإستجابة للعلاج بمضادات الذهان. قد لا تظهر عودة الأعراض، إذا تم سحب العقاقير، لعدة أسابيع أو أشهر.
وردت تقارير بصورة نادرة جداً عن ظهور أعراض الإنسحاب الحادة التي تتضمن الغثيان والقيء وعلامات إختلال الحركة المؤقت والأرق، بعد الإنقطاع المفاجئ عن تلقي الجرعات العالية من مضادات الذهان. يُنصح بسحب العلاج بشكل تدريجي.
• تنظيم درجة حرارة الجسم: تم الربط بين تعطيل قدرة الجسم على خفض درجة حرارة الجسم الرئيسية والعوامل المضادة للذهان. يُنصح بتوفير الرعاية المناسبة عند وصف بيموزيد للمرضى الذين سيتعرضون لظروف قد تُساهم في إرتفاع درجة حرارة الجسم الرئيسية، مثل ممارسة التمارين الرياضية المجهدة أو التعرض للحرارة الشديدة أو تلقي العلاج المتزامن بالأدوية المضادة للفعل الكوليني أو التعرض للجفاف.
• النشاط الحركي النفسي الزائد: تُشير التجارب السريرية مع بيموزيد إلى أنه غير فعال أو ذو فعالية ضعيفة في التحكم في الهياج والإنفعال والقلق الشديد.
• تأثيرات الغدد الصماء: كما هو الحال مع مضادات الذهان الأخرى، تتضمن التأثيرات الهرمونية المُصاحبة لبيموزيد فرط برولاكتين الدم، والذي قد يتسبب في ثر اللبن أو تثدي الرجال أو ندرة الطمث أو إنقطاع الطمث، وعدم القدرة على الإنتصاب (أنظر قسم “التفاعلات الضارة”).
• التفاعلات:
يتم تحفيز عملية أيض بيموزيد بشكل أساسي بواسطة السيتوكروم P450 3A4 (CYP3A4) و CYP2D6 وبشكل أقل بواسطة CYP1A2. تُشير البيانات المعملية إلى أن المُثبطات القوية لنظام إنزيم CYP3A4 بصفة خاصة مثل مضادات الفُطار الآزولية ومُثبطات إنزيم البروتياز المضادة للفيروسات والمضادات الحيوية الماكروليدية والنيفازودون ستقوم بتثبيط عملية أيض بيموزيد، مما ينتج عنه إرتفاع ملحوظ في مستويات بيموزيد في البلازما. تُشير البيانات المعملية أيضاً إلى أن كينيدين يُضعف من أيض بيموزيد وهي العملية التي تعتمد على CYP2D6. يُمكن لمستويات بيموزيد المرتفعة أن تُعزز من خطر حدوث إطالة في فترة QT. يُمنع الإستعمال المتزامن لبيموزيد مع العقاقير التي تُعرف بأنها من مُثبطات السيتوكروم CYP3A4 P450 أو CYP2D6 (أنظر “موانع الإستعمال”).
يُمنع الإستعمال المتزامن لبيموزيد مع العقاقير المعروفة بتأثيرها على إطالة فترة QT (أنظر “موانع الإستعمال”).
تشمل الأمثلة بعض مضادات إضطراب النظم، مثل أفراد الفئة IA (مثل كينيدين وديسوبيراميد وبروكاييناميد) والفئة III (مثل أميودارون وسوتالول)، ومضادات الإكتئاب ثلاثية الحلقات (مثل أميتريبتيلين) وبعض مضادات الإكتئاب رباعية الحلقات (مثل مابروتيلين) وبعض مضادات الذهان الأخرى (مثل فينوثيازين وسرتيندول) وبعض مضادات الهستامين (مثل أستيميزول وتيرفينادين) والسيسابريد والبيبريديل والهالوفانترين والسبارفلوكساسين.
هذه القائمة توضيحية فقط وغير شاملة لجميع الأمثلة.
لا تستعمله بالتزامن مع العقاقير التي تُسبب تغييراً في توازن الكهرليات. ينبغي تجنب الإستعمال المتزامن مع مدرات البول، خاصة تلك التي تُسبب نقص بوتاسيوم الدم. بما أن عصير الجريب فروت يُعرف بتثبيط أيض العقاقير التي يتم أيضها بواسطة إنزيم CYP3A4. ينبغي تجنب الإستعمال المتزامن لعصير الجريب فروت مع أوراب/ أوراب فورت.
كشفت دراسة أُجريت داخل الجسم الحي بإضافة بيموزيد إلى سيرترالين في الحالة الثابتة حدوث زيادة بمقدار 40% في المنطقة أسفل منحنى التركيز (AUC) وأقصى تركيز في البلازما (Cmax) لبيموزيد (أنظر “موانع الإستعمال”). نتج عن دراسة أُجريت داخل الجسم الحي للإستعمال المتزامن لبيموزيد وسيتالوبرام متوسط زيادة قيم فترات QT المُصححة يُقارب الـ 10 ملي ثانية. لم يُغير سيتالوبرام المنطقة تحت منحنى التركيز وأقصى تركيز في البلازما لبيموزيد (أنظر “موانع الإستعمال”).
تم ربط دراسة أُجريت داخل الجسم الحي لإستعمال بيموزيد (جرعة مفردة تبلغ 2 مجم) مع باروكسيتين (بجرعة يومية تبلغ 60 مجم) بمتوسط زيادة يبلغ 151% في المنطقة أسفل منحنى التركيز لبيموزيد و 62% في أقصى تركيز لبيموزيد في البلازما (أنظر “موانع الإستعمال”).
وحيث أن إنزيم CYP1A2 قد يُساهم أيضاً في عملية أيض أوراب/ أوراب فورت، ينبغي أن يكون واصفو الدواء على دراية بالإمكانات النظرية لحدوث تفاعلات دوائية مع مُثبطات هذا النظام الإنزيمي.
من الممكن لأوراب/ أوراب فورت أن يُضعف من تأثير ليفودوبا المضاد لمرض باركنسون بطريقة تتعلق بكمية الجرعة.
• الحمل والرضاعة:
– الحمل: لم يتم التأكد من مأمونية إستعمال بيموزيد أثناء الحمل. لذا، ينبغي ألا يتم إعطاؤه للنساء القادرات على الإنجاب، خاصة خلال الأثلوث الأول من الحمل، إلا إذا رأى الطبيب أن الفوائد المحتملة للعقار تفوق الخطر المحتمل على الجنين. أظهرت بيانات الدراسات المجراة على الحيوانات حالات تسمم أجنة عند مستويات جرعة مشابهة للحد الأقصى لمستوى الإستخدام البشري (HMUL). تمت ملاحظة حدوث تأخر في نمو الجنين وسُمية للجنين عند مستويات جرعة تقارب 6 أضعاف الحد الأقصى لمستوى الإستخدام البشري الذي يتم قياسه على أساس مجم/ كجم. لم يُلاحظ حدوث آثار ماسخة.
يكون الأطفال حديثو الولادة الذين تعرضوا لمضادات الذهان (بما فيها بيموزيد) خلال الأُثلوث الثالث للحمل، عُرضة لخطر الإصابة بالأعراض خارج الهرمية و/ أو أعراض الإنسحاب التي تتفاوت في حدتها بعد الولادة. وقد تتضمن هذه الأعراض التي تُصيب حديثي الولادة، الهياج أو فرط التوتر العضلي أو نقص التوتر العضلي أو الرعاش أو النُعاس أو ضيق التنفس أو إضطراب التغذية.
– الرضاعة: يُمكن أن يُفرز أوراب/ أوراب فورت في لبن الثدي. إذا كان إستخدام أوراب/ أوراب فورت ضرورياً، فينبغي إيقاف الرضاعة الطبيعية.
• الآثار على قيادة السيارات وإستخدام الآلات: قد يُسبب أوراب/ أوراب فورت قصور الإنتباه، خاصة في بداية العلاج. قد يُحفز تعاطي الكحوليات ظهور هذه التأثيرات. ينبغي تحذير المرضى من مخاطر التهدئة ونُصحهم بعدم قيادة السيارات أو تشغيل الماكينات والآلات أثناء تلقي العلاج لحين التعرف على مدى تأثيره عليهم.
• التفاعلات الضارة:
في هذا القسم، يتم عرض وتوضيح التفاعلات الضارة. التفاعلات الضارة هي أحداث ضارة كانت مرتبطة إلى حد معقول بإستخدام عقار بيموزيد إعتماداً على التقييم الشامل للمعلومات المتاحة حول الأحداث الضارة. لا يُمكن بشكل قاطع، إثبات وجود علاقة سببية بين بيموزيد وأي من الآثار الضارة في الحالات الفردية. بالإضافة إلى ذلك، ونظراً لإجراء التجارب السريرية في ظل ظروف متنوعة بشكل كبير، لا يُمكن مقارنة معدلات التفاعلات الضارة التي تمت ملاحظتها في التجارب السريرية لأحد العقاقير مقارنة مباشرة بمعدلات التجارب السريرية لعقار آخر، وقد لا تعكس المعدلات التي تمت ملاحظتها في الممارسة السريرية.
• بيانات التجارب السريرية:
البيانات التي تم الحصول عليها من تجارب مزدوجة التعمية مراقبة بالدواء الوهمي- التفاعلات الضارة التي تم الإبلاغ عنها بنسبة أكبر من أو تُساوي 2%.
تم تقييم مأمونية أوراب/ أوراب فورت في 299 شخصاً شاركوا في 7 تجارب سريرية مزدوجة التعمية مراقبة بالدواء الوهمي. تم إشتقاق المعلومات الواردة بهذا القسم من البيانات التجميعية. تألفت الفئات المحددة من المرضى في التجارب المختلفة من مرضى مُصابين بالفصام أو مرضى مُصابين بالذهان الحدّي أو الإضطرابات السلوكية. تم إدراج التفاعلات الضارة التي تم الإبلاغ عنها بواسطة أكبر من أو يُساوي 2% من الأشخاص الخاضعين للعلاج بأوراب/ أوراب فورت في هذه التجارب في القائمة 1:
• قائمة 1: التفاعلات الضارة التي تم الإبلاغ عنها بواسطة أكبر من أو يُساوي 2% من الأشخاص الخاضعين للعلاج بأوراب/ أوراب فورت في 7 تجارب سريرية مزدوجة التعمية مراقبة بالدواء الوهمي أُجريت لدراسة أوراب/ أوراب فورت:
– التصنيف وفقاً للعضو/ الجهاز “المصطلح المفضل” (إضطرابات الأيض والتغذية “فقدان الشهية”) أوراب/ أوراب فورت “العدد= 165 (6%)، الدواء الوهمي العدد= 134 (1%).
– التصنيف وفقاً للعضو/ الجهاز “المصطلح المفضل” (الإضطرابات النفسية “الأرق”) أوراب/ أوراب فورت “العدد= 165 (7%)، الدواء الوهمي العدد= 134 (2%).
– التصنيف وفقاً للعضو/ الجهاز “المصطلح المفضل” (إضطرابات الجهاز العصبي “الدوار”) أوراب/ أوراب فورت “العدد= 165 (11%)، الدواء الوهمي العدد= 134 (6%).
– التصنيف وفقاً للعضو/ الجهاز “المصطلح المفضل” (إضطرابات الجهاز العصبي “النُعاس”) أوراب/ أوراب فورت “العدد= 165 (11%)، الدواء الوهمي العدد= 134 (7%).
– التصنيف وفقاً للعضو/ الجهاز “المصطلح المفضل” (إضطرابات الجهاز العصبي “الصداع”) أوراب/ أوراب فورت “العدد= 165 (7%)، الدواء الوهمي العدد= 134 (14%).
– التصنيف وفقاً للعضو/ الجهاز “المصطلح المفضل” (إضطرابات الجهاز العصبي “الرعاش”) أوراب/ أوراب فورت “العدد= 165 (4%)، الدواء الوهمي العدد= 134 (1%).
– التصنيف وفقاً للعضو/ الجهاز “المصطلح المفضل” (إضطرابات الجهاز العصبي “الخمود”) أوراب/ أوراب فورت “العدد= 165 (3%)، الدواء الوهمي العدد= 134 (1%).
– التصنيف وفقاً للعضو/ الجهاز “المصطلح المفضل” (إضطرابات العين “تغيم الرؤية”) أوراب/ أوراب فورت “العدد= 165 (2%)، الدواء الوهمي العدد= 134 (0%).
– التصنيف وفقاً للعضو/ الجهاز “المصطلح المفضل” (إضطرابات المعدة والأمعاء “الإمساك”) أوراب/ أوراب فورت “العدد= 165 (7%)، الدواء الوهمي العدد= 134 (1%).
– التصنيف وفقاً للعضو/ الجهاز “المصطلح المفضل” (إضطرابات المعدة والأمعاء “جفاف الفم”) أوراب/ أوراب فورت “العدد= 165 (5%)، الدواء الوهمي العدد= 134 (2%).
– التصنيف وفقاً للعضو/ الجهاز “المصطلح المفضل” (إضطرابات المعدة والأمعاء “القيء”) أوراب/ أوراب فورت “العدد= 165 (3%)، الدواء الوهمي العدد= 134 (1%).
– التصنيف وفقاً للعضو/ الجهاز “المصطلح المفضل” (إضطرابات الجلد والنسيج تحت الجلد “فرط التعرق”) أوراب/ أوراب فورت “العدد= 165 (13%)، الدواء الوهمي العدد= 134 (7%).
– التصنيف وفقاً للعضو/ الجهاز “المصطلح المفضل” (إضطرابات الجلد والنسيج تحت الجلد “فرط نشاط الغدة الدهنية”) أوراب/ أوراب فورت “العدد= 165 (3%)، الدواء الوهمي العدد= 134 (1%).
– التصنيف وفقاً للعضو/ الجهاز “المصطلح المفضل” (إضطرابات الكُلى والجهاز البولي”البوال الليلي”) أوراب/ أوراب فورت “العدد= 165 (12%)، الدواء الوهمي العدد= 134 (6%).
– التصنيف وفقاً للعضو/ الجهاز “المصطلح المفضل” (إضطرابات الكُلى والجهاز البولي”التبوال”) أوراب/ أوراب فورت “العدد= 165 (7%)، الدواء الوهمي العدد= 134 (2%).
– التصنيف وفقاً للعضو/ الجهاز “المصطلح المفضل” (إضطرابات الجهاز التناسلي والثدي “خلل الإنتصاب”) أوراب/ أوراب فورت “العدد= 165 (2%)، الدواء الوهمي العدد= 134 (1%).
– التصنيف وفقاً للعضو/ الجهاز “المصطلح المفضل” (الإضطرابات العامة وحالات موضع الإستعمال “الإعياء”) أوراب/ أوراب فورت “العدد= 165 (2%)، الدواء الوهمي العدد= 134 (1%).
البيانات التي تم الحصول عليها من تجارب مراقبة بالدواء المقارن النشط- التفاعلات الضارة التي تم الإبلاغ عنها بنسبة أكبر من أو يُساوي 2%.
تم تقييم مأمونية أوراب/ أوراب فورت في 303 مرضى شاركوا في 11 دراسة للدواء المقارن مزدوجة التعمية. تم إشتقاق المعلومات الواردة بهذا القسم من البيانات التجميعية. تألفت الفئات المحددة من المرضى في التجارب المختلفة من مرضى (مزمنين) مُصابين بالفصام أو مرضى مُصابين بأنواع ذهان أخرى. تم إدراج التفاعلات الضارة التي تم الإبلاغ عنها بواسطة أكبر من أو يُساوي 2% من الأشخاص الخاضعين للعلاج بأوراب/ أوراب فورت- في هذه التجارب ولم يتم إدراجها في القائمة 1، تم إدراجها في القائمة 2.
• قائمة 2: التفاعلات الضارة التي تم الإبلاغ عنها بواسطة أكبر من أو يُساوي 2% من الأشخاص الخاضعين للعلاج بأوراب/ أوراب فورت في 11 تجربة سريرية (دراسات الدواء المُقارن مزدوجة التعمية) أُجريت لدراسة أوراب/ أوراب فورت:
– التصنيف وفقاً للعضو/ الجهاز “المُصطلح المفضل” (الإضطرابات النفسية “الإكتئاب”) أوراب/ أوراب فورت العدد= 303 (2%).
– التصنيف وفقاً للعضو/ الجهاز “المُصطلح المفضل” (الإضطرابات النفسية “الهياج”) أوراب/ أوراب فورت العدد= 303 (2%).
– التصنيف وفقاً للعضو/ الجهاز “المُصطلح المفضل” (الإضطرابات النفسية “التململ”) أوراب/ أوراب فورت العدد= 303 (2%).
– التصنيف وفقاً للعضو/ الجهاز “المُصطلح المفضل” (إضطرابات المعدة والأمعاء “فرط الإفراز اللعابي”) أوراب/ أوراب فورت العدد= 303 (7%).
– التصنيف وفقاً للعضو/ الجهاز “المُصطلح المفضل” (الإضطرابات العضلية الهيكلية وإضطرابات الأنسجة الضامة “تيبس العضلات”) أوراب/ أوراب فورت العدد= 303 (9%).
البيانات التي تم الحصول عليها من تجارب مراقبة بالدواء المُقارن النشط والدواء الوهمي- التفاعلات الضارة التي تم الإبلاغ عنها بنسبة أقل من 2%.
تم إدراج التفاعلات الدوائية الضارة الإضافية التي حدثت لدى أقل من 2% من الأشخاص الخاضعين للعلاج بأوراب/ أوراب فورت- في أي من مجموعتي البيانات السريرية أدناه في قائمة 3:
• قائمة 3: التفاعلات الضارة التي تم الإبلاغ عنها بواسطة أقل من 2% من الأشخاص الخاضعين للعلاج بأوراب/ أوراب فورت في تجارب سريرية (دراسات الدواء الوهمي والدواء المُقارن مزدوجة التعمية) أُجريت لدراسة أوراب/ أوراب فورت:
• التصنيف وفقاً للعضو/ الجهاز (المصطلح المفضل):
• إضطرابات الجهاز العصبي:
– بطء الحركة.
– صمل الدولاب المُسنن.
– خلل الحركة.
– خلل التوتر العضلي.
– عُسر التلفظ.
• إضطرابات العين:
– حركة المُقلة الإلتفافية.
• الإضطرابات العضلية الهيكلية وإضطرابات الأنسجة الضامة.
– تشنجات العضلات.
• إضطرابات الجهاز التناسلي والثدي:
– إنقطاع الطمث.
• الإضطرابات العامة وحالات مواضع الإستعمال:
– وذمة الوجه.
• بيانات ما بعد التسويق:
تشتمل القائمة 4 على الأحداث الضارة التي تم تعريفها في البداية على أنها تفاعلات ضارة خلال تجربة ما بعد تسويق أوراب/ أوراب فورت. في هذه القائمة، التفاعلات الضارة مُقدمة تبعاً لفئة التكرار، وذلك إستناداً إلى معدلات الإبلاغ التلقائية، وقد تم توفير معدلات التكرار وفقاً للإصطلاحات التالية:
– شائعة جداً أكبر من أو يُساوي 1/ 10.
– شائعة أكبر من أو يُساوي 1/ 100 إلى أقل من 1/ 10.
– غير شائعة أكبر من أو يُساوي 1/ 1000 إلى أقل من 1/ 100.
– نادرة أكبر من أو يُساوي 1/ 10000 إلى أقل من 1/ 1000.
نادرة جداً أقل من 1/ 100000، بما في ذلك التقارير الفردية.
• القائمة 4: التفاعلات الضارة التي تم التعرف عليها خلال تجربة ما بعد تسويق أوراب/ أوراب فورت حسب فئة التكرار المُقدرة بناءً على معدلات الإبلاغ التلقائية:
• إضطرابات الغدد الصماء:
– نادرة جدا: فرط سكر الدم (في المرضى المُصابين بداء السكري الموجود مُسبقاً)، فرط برولاكتين الدم، زيادة البرولاكتين في الدم.
• إضطرابات الأيض والتغذية:
– نادرة جداً: نقص صوديوم الدم.
• الإضطرابات النفسية:
– نادرة جداً: ضعف الشهوة الجنسية.
• إضطرابات الجهاز العصبي:
– نادرة جداً: المتلازمة الخبيثة لمضادات الذهان، إختلاج الصرع الكبير، خلل الحركة المتأخر.
• الإضطرابات القلبية:
– نادرة جداً: لوي النقاط، الرجفان البطيني، تسرع القلب البطيني.
• إضطرابات الجلد والنسيج تحت الجلد:
– نادرة جداً: الشرى، الحكة، الطفح الجلدي.
• الإضطرابات العضلية الهيكلية وإضطرابات الأنسجة الضامة:
– نادرة جداً: الصمل القفوي.
• إضطرابات الكُلى والجهاز البولي:
– نادرة جداً: بيلة سكرية.
• إضطرابات الجهاز التناسلي والثدي:
– نادرة جداً: ثر اللبن، تثدي الرجال.
• الإضطرابات العامة وحالات مواضع الإستعمال:
– نادرة جداً: خفض الحرارة.
• الفحوصات:
– نادرة جداً: طول فترة QT في مخطط كهربية القلب، نتائج غير طبيعية بمخطط كهربية المخ، زيادة الوزن.
• الجرعة المفرطة:
• الأعراض والعلامات: بوجه عام، قد تتمثل علامات وأعراض الجرعة المفرطة من أوراب/ أوراب فورت في تفاقم الآثار الدوائية المعروفة، والتي تكون أبرزها هي أعراض خارج السبيل الهرمي. ينبغي الأخذ في الإعتبار خطر حدوث إضطراب نظم القلب، والذي يُحتمل أن يكون مصحوباً بإطالة فترة QT وإضطراب النظم البطيني بما في ذلك لوي النقاط. إذا كانت هذه من حالات إضطرابات النظم الخطيرة، فمن الممكن أن ترتبط بحدوث إنخفاض ضغط الدم والوهط الدوري.
• العلاج: لا يوجد ترياق محدد لبيموزيد. يُنصح بفتح مجرى هوائي نافذ، وإذا دعت الحاجة، اللجوء إلى التنفس الإصطناعي. ينبغي إجراء مراقبة مستمرة لمخطط كهربية القلب نتيجة خطر حدوث إطالة فترة QT وإضطرابات النظم البطيني بما في ذلك لوي النقاط وإستمرار عملية المراقبة لحين عودة مخطط كهربية القلب لإظهار نتائج طبيعية، ينبغي معالجة إضطرابات النظم القلبي الحادة بإستعمال مضادات إضطراب النظم الملائمة. تُمكن معادلة إنخفاض ضغط الدم والوهط الدوري المُصاحبين للعلاج عن طريق إستعمال تدابير داعمة مثل السوائل الوريدية أو البلازما أو الألبومين المركز وإستخدام عوامل رافعة للتوتر الوعائي مثل الدوبامين أو الدوبوتامين.
ينبغي إستعمال أدوية مُضادة لمرض باركينسون في حالات ظهور أعراض خطيرة خارج السبيل الهرمي. بسبب طول العمر النصفي لبيموزيد، ينبغي ملاحظة المرضى الذين تلقوا جرعة مفرطة لمدة لا تقل عن أربعة أيام.
• الخصائص الدوائية:
• خصائص الديناميكا الدوائية:
– الفئة الدوائية العلاجية: الأدوية المضادة للذهان، رمز N05AG02:
ATC.
• آثار الديناميكا الدوائية:
إن بيموزيد هو أحد مشتقات ثنائي فينيل بوتيل بيبريدين ذو خواص مضادة للذهان ووجد أنه مفيد في التحكم في حالات المرضى المُصابين بالفصام المزمن. إنه غير مُهدئ نسبياً ويُمكن تناوله في شكل جرعة مفردة يومية.
يعمل بيموزيد على تحسين إضطرابات الإدراك والأفكار بشكل إنتقائي. ويُنمي القدرة على التواصل الإجتماعي والإهتمام وحُسن المبادرة والفطنة.
في الدراسات التجريبية التي أُجريت على أشخاص غير مُستقرين عاطفياً، ظهر أن بيموزيد يُساعد على تحقيق الإستقرار العاطفي وتحسين التحفيز وإحساس الإنجاز والشعور بأنك على ما يُرام.
من المفترض أن ترتبط آلية عمل بيموزيد الرئيسية بعمله على المُستقبلات أحادية الأمين المركزية، ويبدو أن له قدرة إنتقائية على تثبيط المستقبلات الدوبامينية المركزية، مما يؤثر على سرعة تغير النورأدرينالين عند الجرعات الأعلى فقط. لوحظ أن تأثيرات خارج السبيل الهرمي عند تناول بيموزيد مطابقة لمثيلاتها الناتجة عن إستخدام مضادات الذهان الأخرى، ولكن يبدو أن لبيموزيد تأثيرات مستقلة أقل. كما هو الحال مع مضادات الذهان الأخرى، تم الإبلاغ عن حدوث تأثيرات على الغدد الصماء وتغيرات بمخطط كهربية القلب عند إستعمال بيموزيد.
• خصائص الحرائك الدوائية:
• الإمتصاص: يتم إمتصاص أكثر من 50% من جرعة بيموزيد بعد التناول الفموي. تبلغ مستويات بيموزيد في المصل ذروتها عادة في فترة تتراوح بين 6 إلى 8 ساعات (نطاق: 4- 12 ساعة) بعد إعطاء الجرعة.
بلغت الإختلافات الفردية في المنطقة تحت منحنى مستوى بيموزيد في المصل مقابل الزمن في المرضى الخاضعين للدراسة أكثر من 10 أضعاف وتم الوصول لدرجة مكافئة من التافاوتات في ذروة تركيزات بيموزيد في المصل. دلالة هذا الأمر غير واضحة، حيث أن العلاقات الرابطة بين مستويات التركيز في البلازما والنتائج السريرية قليلة جداً.
• الأيض:
يبدو أن بيموزيد يتعرض لعملية أيض مرور أول كبيرة.
يتم أيض بيموزيد على نطاق واسع، بصورة أساسية عن طريق نزع مجموعة ألكيل- N في الكبد، يتم تحفيز عملية الأيض هذه بشكل أساسي بواسطة CYP3A4 و CYP2D6 وبشكل أقل بواسطة CYP1A2 (أنظر “التفاعلات”). تم تحديد ناتجي أيض رئيسيين: 1- (4- بيبريديل)- 2- بنزيميدازولينون و 4، 4- ثنائي (4- فلورفينيل) حمض البوتيريك. لا يمتلك هذان الناتجان أي تأثير مضاد للذهان.
• الإطراح:
يتم إفراز جزء صغير جداً فقط من بيموزيد في البول دون تغيير. الطريق الرئيسي لإطراح نواتج الأيض هو من خلال الكُلى.
تم تقدير متوسط العمر النصفي لإطراح بيموزيد في المرضى المُصابين بالفصام بحوالي 55 ساعة.
• المعلومات غير السريرية: وقد ثبت في الدراسات المعملية أن بيموزيد يتسبب في إحصار قناة hERG القلبية ويُطيل المدة المُحتملة للمفعول في حالات فردية لإرواء القلوب. قد يُضعف تأثير بيموزيد المُحصر لقناة الكالسيوم L القلبية من هذا التأثير الحادث على قناة hERG. في عدد من الدراسات التي أُجريت داخل الجسم الحي على الحيوانات، ثبت أن الإستعمال الوريدي أو الفموي لبيموزيد يتسبب في إطالة محلوظة لفترة QT المُصححة. لم تتسبب الجرعات التي أطالت فترة QT المُصححة في إضطرابات النظم القلبي.
• السرطنة والطفرات: تُشير نتائج الدراسات التطفيرية إلى عدم حدوث سُمية جنينية. كشفت دراسات السرطنة عن عدم وجود ظهور أي أورام مرتبطة بالعلاج في الجرذان وذكور الفئران. ويُعتقد أن يكون حدوث تلك التغيرات الهيستوباثولوجية في الغدد الثديية والنخامية يتم من خلال وساطة البرولاكتين وقد ثبت حدوثها في القوارض بعد حدوث فرط برولاكتين الدم الذي سببته مجموعة متنوعة من العقاقير المضادة للذهان، مع بقاء مدلول هذه النتائج بالنسبة للبشر غير معروف.
• المعلومات الصيدلانية:
• قائمة الأسوغة:
– أقراص الـ 1 مجم: فوسفات الكالسيوم أحادي الهيدروجين ثنائي الهيدرات، زيت بذور القطن المهدرج، نشا الذرة، سليولوز بلوري مكروي، صبغة ليك من الألومينيوم S الأصفر البرتقالي، بوليفيدون، مسحوق التلك، أكسيد الحديديك الأصفر.
– أقراص الـ 4 مجم: فوسفات الكالسيوم أحادي الهيدروجين ثنائي الهيدرات، زيت بذور القطن المهدرج، صبغة ليك من ثنائي سلفونات إنديجوتين الألومينيوم، نشا الذرة، سليولوز بلوري مكروي، بوليفيدون، مسحوق التلك، أكسيد الحديديك الأصفر.
• التنافرات: لا توجد تنافرات.
• ظروف التخزين:
– يُحفظ في درجة حرارة لا تزيد عن 30 درجة مئوية.
– يُحفظ بعيداً عن متناول الأطفال.
• طبيعة محتويات العبوة:
– شرائط البليستر: بوليفينيل كلوريد (PVC)- رقائق معدنية/ رقائق ألومنيوم.
– زجاجات: حاوية من البولي بروبيلين مع غطاء مصنوع من البولي إيثيلين منخفض الكثافة.
